信号通路异常与疾病及技术方法ppt课件

信号通路异常与疾病及技术方法 1 概述 2 受体异常与疾病 3 受体后信号转导异常与疾病（G蛋白异常） 4 多个环节细胞信号转导障碍与疾病 第一节 信号通路异常与疾病 细胞信号转导 跨膜信号转导 细胞信号分子 受体 膜受体 核受体 细胞信号转导研究的两大主要任务 一、概述一、概述 细胞信号转导研究的细胞信号转导研究的 两大主要任两大主要任 务务 阐明重大疾病 发生发展机制 肿瘤 心血管病 糖尿病 老年痴呆 认识生命过程 揭示生命本质 细胞代谢 生长发育 防御适应 细胞凋亡 一、概述一、概述 膜受体类型 GPCR家族 RTK(TPK)家族 细胞因子受体超家族 PTSK型受体(TGFR)家族 死亡因子受体家族(TNFR/Fas) 离子通道型受体 粘附分子(钙粘素/整合素) 效应 蛋白 催化 区 GTPGDP G-蛋白偶联的受体系统 Gs Gi Go Gq/11 G12/13 G-蛋白亚单位分类： 图-1 不同受体的结构及介导的细胞信号转导 细胞膜 具有酶活 性的受体 催化活性： 酪氨酸蛋白激酶型受体 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 酪氨酸蛋白磷酸酶型受体 鸟氨酸环化酶型受体 受亚单位调节的效应蛋白： 激活AC，开放Ca2+通道 抑制AC，开放K+通道 关闭Ca2+通道 激活PLC 促进Na+/ H +交换蛋白的作用 离子通道 型受体 nAch R，Glu R Gly R，5HT R GABA R 膜受体 cellular signal transduction 核受体 细胞核 核受体 配体配体 甾体类 维甲酸 甲状腺激素 转录调节 细胞 细胞信号转导工作模式 text1text2 text4text3 Clinical example 病史：女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿 出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此 后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘 部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现 斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌 腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。 Clinical example 体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音 实验室检查： 总胆固醇(TC) 21.3 mmol/L (2.825.95 mmol/L) 甘油三酯(TG) 1.2 mmol/L (0.561.7 mmol/L) HDL-C 0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L) LDL-C 19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L) ECG示左室肥厚及心肌缺血 心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑 Clinical example 进一步病史： 7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作 8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死 10岁于冠脉搭桥术后猝死 Quiz: 该患者患有何种疾病？ 其信号转导障碍的分子机制是什么？ 家族性高胆固醇血症患者 FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染 色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。 核 粗 面 内 质 网 高 尔 基 体 囊泡 溶 酶 体 核 内 体 LDL受体突变的类型及分子机制 (1) 受体合成障碍（占50以上） (2) 受体转运障碍 (3) 受体与配体结合障碍 (4) 受体内吞缺陷 （5）受体再循环障碍 Endoplasmic reticulum Golgi Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class I X II X III X IV X V X Endosome IIIII IV V Classification of LDL receptor mutation I LDL受体突变的类型及分子机制 LDL （人群发病率为百万分之一）（人群发病率为百万分之一） 眼肌型重症肌无力患者 轻症患者 受累横纹 肌稍行活 动后即疲 乏无力， 休息后恢 复。 Quiz: 该患者患有何种疾病？ 其发病机制是什么？ 重症肌无力 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲 乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重则呼 吸肌受累而危及生命。 重症肌无力 发病机制为患者的胸腺上皮细胞及淋巴 细胞内含有一种与n-Ach受体结构类似物 ，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生 抗n-Ach受体的抗体。 在实验性重症肌无力动物或临床重症肌 无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体 的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平 行关系。 发病机制 Ach 运动神经末梢 Na+内流 肌纤维收缩 Ach受体 抗 n-Ach受体抗体 重症肌无力 十道题自测甲状腺疾病 1.我感到乏力，常犯困，体力和精力都不足。 2.我的大脑思维迟钝，注意力难集中，记忆力下降，行动反应慢。 3.体重突然增加许多。 4.皮肤干燥、指甲很脆、灰白，易折断。 5.常常会觉得冷（即使其他人觉得很舒服的时候也是如此）。 6.我有很多负面的想法，感到情绪低落抑郁。 7.肠道和代谢好像都慢，时常会便秘。 8.感到肌肉和骨骼僵硬酸痛，手感到麻木。 9.我的血压增高或者心跳变慢了。 10.胆固醇水平增高。 下述情况表明什么器官出了问题？ TSH TSH受体 ACPLC cAMP DAG和IP3 甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖 GsGq TSH signal transduction 自身免疫性甲状腺病 因抗TSH 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。 v 刺激性抗体 v 阻断性抗体 刺激性刺激性TSHTSH抗体：抗体：其与TSH受体结合后能模拟 TSH作用，通过激活G蛋白，促进甲状腺素分泌， 引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在Graves病 (弥漫性甲状腺肿)患者血中可检出。 (在胞外区与TSH受体30-35位aa残基结合)。 弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease) v刺激性抗体模拟TSH 的作用 v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 v女性男性 v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 GravesGraves病病 阻断性TSH抗体：“占坑性”抗体，可存在于 桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液 性水肿患者血中，造成甲低功（与受体295-302 和385-395位氨基酸残基结合）。 这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥 本病临床特征的差异提供了分子基础。 自身免疫性甲状腺病 Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptorEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptor v阻断性抗体与TSH受体结合 v减弱或消除了TSH的作用 v抑制甲状腺素分泌 v甲状腺功能减退、黏液性水肿 桥本病 (Hashimotos thyroditis) 黏液性水肿(myxedema) 桥本氏甲状腺炎 甲状腺萎缩 （大体） 二、受体异常与疾病 因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不 能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾 病称为受体病或受体异常症。 受体病： 受体病类别： v 遗传性受体病 v 自身免疫性受体病 v 继发性受体病 部分受体信号转导障碍相关性疾病部分受体信号转导障碍相关性疾病 分 类 累及的受体 主要临床特征 1. 遗传性受体病 膜受体异常膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退 遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 严重联合免疫缺陷症 IL-2受体 链 T细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 核受体异常核受体异常 佝偻病性骨损害，秃发； VitD抵抗性佝偻病 VitD受体 继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压 分 类 累及的受体 主要临床特征 2. 自身免疫性受体病 重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力 自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 抑制性TSH受体 甲状腺功能减退 II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素N或 艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 3. 继发性受体异常 心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 肥胖 胰岛素受体 血糖升高 肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖 细胞信号转导系统的调节 1.受体数量的调节 (受体的细胞内化/内吞再循环) 2.受体亲和力的调节 ( RP no mex-3 RNA is detected. (Templates used for interfering RNA and in situ probes were largely non- overlapping.) 十二、信号分子基因表达检测技术 研究细胞内mRNA表达水平。 Heart Brain Placenta Lung Liver Skeletal Muscle Kidney Pancreas p38 p38 p38 p38 kb 3.5- 2.5- 1.8- 2.0