尿毒症血管钙化研究进展 （讲课版） 上传ppt课件

尿毒症血管钙化研究进展 一汽总医院肾内科 目 录 概述 血管钙化的评估方法 尿毒症血管钙化的机制及研究进展 尿毒症血管钙化的防治 结论 概 述 心血管钙化（CAC）是慢性肾脏病矿物质和骨异 常（CKD-MBD ）的一个重要组成部分。 血管/瓣膜钙化是CKD-MBD 患者心血管疾病高发 病率和高死亡率的一个可能原因。 心血管系统钙化的存在及其严重程度，是心血管 事件和死亡率的强烈预测因子。 在成人透析患者中，51%-93存在心血管钙化； 长期维持性透析患者CAC 评分高于新入透析者。 20%-47的CKD 5 期患者存在瓣膜钙化。 概 述 动脉钙化（arterial calcification）：指钙盐沉积在 动脉壁组织的一种病理改变。 钙化可以发生在动脉的内膜和中膜。 内膜钙化也常发生于非CKD 的动脉粥样硬化患者，它 常引起心肌梗死、心绞痛及脑卒中。 中膜钙化是矿物质弥漫沉积在动脉壁的中膜，主要见 于CKD 患者，它常导致动脉僵硬及高血压，增加左心 室负荷。 此外，还有一种特殊的发生于皮肤小动脉的中膜钙化，它可导 致小动脉腔高度狭窄及闭塞，皮肤组织因缺血而出现溃疡及坏 疽，称为钙化性尿毒症性小动脉病（calcific uremic arteriolopathy）或钙化防御（calciphylaxis）。 calcific uremic arteriolopathy 血管钙化类型 继发于动脉粥样硬化的 内膜钙化 （Intimal Calcification） 继发于CKD的中膜钙化 (Medial Calcification ) 皮肤小动脉的中膜钙化 概 述 1. 建议对于有显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐 结合剂治疗者、等待肾移植患者、CKD 5D 期患者和 医生评估后认为需要检测的患者，进行心血管钙化的 评估。 2. 对于 CKD 3-5D 期患者，可采用侧位腹部X 光片检 测是否存在血管钙化，并使用超声心动图检测是否存 在心脏瓣膜钙化，有条件的情况下可采用电子束CT 及多层螺旋CT 评估心血管钙化情况。 3. 建议6-12 月进行一次心血管钙化的评估。 4. 当 CKD 3-5D 期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建 议将其心血管疾病风险列为最高级别，并可据此指导 CKD-MBD 患者的管理。 2013年慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导 冠状动脉电子束 CT（EBCT）和多 层螺旋 CT（MSCT）扫描 EBCT和MSCT是检测和定量心血管钙化最敏感的方法， 是金标准。精确地评估冠状动脉、主动脉（胸主动脉、腹 主动脉）钙化情况。 目前最常用的钙化评分方法是 Agatston 评分。以冠状动脉 为例： CT机自带相应分析软件，如Siemens CaScoring 软件分析，病变的 CT 值 130亨斯菲尔德单位（HU）作为钙化标准。关注血管包括 冠状动脉左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉； CT峰值130-199HU 钙化灶固定系数定为 1分； CT峰值200-299HU 钙化灶固定系数定为2 分； CT峰值300-399HU 钙化灶固定系数定为3分； CT峰值400HU 以上的钙化灶固定系数定为 4 分； 钙化积分=钙化面积固定系数（由CT峰值决定）；每1 个断层图 像独立分析，将所有断层的钙化分数相加得到的总分即为该患者 的冠状动脉钙化评分(CAC)，代表以上关注血管的总钙化负荷。 电子束计算机电子束计算机X X射线断层摄影术射线断层摄影术 （Electron Beam Computed Tomography, EBCTElectron Beam Computed Tomography, EBCT ） Hn x-factor (Agatston Scoring) 130-199 1 200-299 2 300-399 3 400 4 Area = 15 mmArea = 15 mm 2 2 Peak CT = 450Peak CT = 450 Score = 15 x 4 = 60Score = 15 x 4 = 60 Area = 8 mmArea = 8 mm 2 2 Peak CT = 290Peak CT = 290 Score = 8 x 2 = 16Score = 8 x 2 = 16 Total Score = Total Score = S S EBCT EBCT 冠状动脉钙化积分冠状动脉钙化积分 根据冠状动脉钙化评分（CACs）分为 无钙化或微量钙化(CAC 10) 轻度钙化(CAC 11100) 中度钙化(CAC 101400) 重度钙化(CAC 400) 已有报道CACs100，或者 CACs400 均能较好地预 测血透患者心血管事件的发生。 但 EBCT 和 MSCT 辐射量大、检查费用昂贵，限制了 其作为临床评估血管钙化的应用。 冠状动脉电子束 CT（EBCT）和多 层螺旋 CT（MSCT）扫描 X线平片 X 线平片的简便低廉成为替代的首选，是KDIGO 推荐的钙化检 测方法；但不宜用于检测早期的血管钙化。 X 片能对多部位血管钙化进行定性和半定量评估； 对患者分别行骨盆正位和腹部侧位 (通便后)、双手正位 X 线摄 片，根据Adragao 等的简易血管钙化评分法（SVCS）对腹主动 脉、骼动脉、股动脉、桡动脉和指间动脉进行钙化评分； 骨盆 X 线平片由两条相互垂直线分成 4 部分：在双侧股骨头切面作水 平线，脊柱位置做垂直线； 双手正位片分为 4 部分：左右手各为一部分，再于掌骨上方作水平线 ； 腹部侧位平片以平 L2、 L3椎间隙分为2部分：上腹部和下腹部； Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488. X线平片 计数上述 10 个部分的钙化情况 ，每部分有钙化计 1 分，无钙化 计 0 分，最终分值范围 0-10 分； 13 分为轻度钙化 46 分为中度钙化 710分为重度钙化； 当 SVCS3 时，患者心血管事件 住院和死亡率明显增加。 Adragao T, Pires A, Lucas C, et al. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19:1480-1488. 腹部侧位X平片 目前研究较多的是腹部侧位平片下的 腹主动脉钙化； 腹部侧位X平片拍摄包括11、12 节胸 椎骨、第15 腰椎和第1、2 节骶椎骨 ，动脉呈管状结构并位于脊柱的前 面。 根据kauppila 等报道的半定量积分方法 ，由2位不同的放射科医师对患者第1 节至第4 节腰椎对应的腹主动脉钙化 情况单独进行盲法评分，计算腹主动 脉钙化(AAC)评分，最终得分取其平 均值。 腹部侧位X平片 Kauppila 评分方法如下：根据腹主动脉前壁和后壁钙 化斑块的长度，分别给予03 分，每个患者的腹主动 脉钙化总积分从024 分不等： 无钙化者为0分； 少量钙化(钙化范围小于1/3的动脉壁长度)者为1 分； 中等钙化(钙化范围累及1/32/3 动脉壁长度)者为2 分； 重度钙化(钙化范围大于2/3 的动脉壁长度)者为3分。 参考CORD 研究中的分段方法，根据腹主动脉钙化（ AAC） 得分，分为无或轻度钙化 (AAC 4)，中等钙 化(5 AAC 15)和重度钙化(AAC 16)。 Kauppila LI, Polak JF, Cupples LA et al. Atherosclerosis ,1997, 132: 245-250. Verbeke F,Van Biesen W,Honkanen E et al. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6:153-159. 超声心动图 超声心动图作为检测心室结构和心功能的金标准 ，可对心脏瓣膜（主动脉瓣和二尖瓣）钙化进行 定性评估或可主观地区分轻、中、重度； 在一般健康人群患者中，只有 65 岁以后才逐渐出 现瓣膜钙化，而年轻透析患者即能见到瓣膜钙化 且患病率高；此外瓣膜钙化与冠脉钙化相关。 心脏瓣膜钙化的评分系统 目前国际上采用主动脉瓣钙化的评分系统进行实时视 觉计分（RVS），每个瓣叶给出一个评分，分级描述 如下： 1级：正常瓣叶，没有增厚或钙化的证据； 2级：增厚（硬化）的证据,但没有钙化的证据； 3级：钙化（一个或多个小钙化点，不超过瓣叶面积的1/3） ； 4级：中度钙化（钙化不超过瓣叶面积的2/3）； 5级：重度钙化（钙化覆盖了瓣叶面积的2/3以上） 国内采用定性评估，将心脏瓣膜钙化定义为主动脉瓣 膜、二尖瓣瓣膜或瓣环出现1个或多个1mm的强回 声。瓣膜钙化评分方法：有钙化记 1分，无钙化记为 0 分。该评分方法相对粗略。 Yousry M,Rickenlund A,Petrini J,et al. 2012 Nov;32(6):470-5. Wong M, Tei C, Shah PM. Chest, 1983, 84:423-427. 血管超声 血管超声主要用于浅表动脉如颈动脉粥样硬化病 变及钙化的检测； 该方法普及率高，检测费用低，且无放射线； 可定性和半定量评价血管钙化，与X-线平片相比 ，能更好的区分动脉内膜钙化和动脉中层钙化； 检测的准确性受检测人员等因素影响。 脉搏波速度（Pulse wave velocity，PWV ）和踝肱指数（ABI） 脉搏波速度（PWV ）作为一种简便快捷的手法 ，广泛用于临床观察研究，以评估研究对象的血 管僵硬度。 PWV 主要是通过测量动脉张力产生的压力波在不 同点（通常位于颈动脉和腹股沟区域的股动脉） 之间的传导，反应血管的顺应性，被认为与透析 患者心血管死亡率密切相关； 脉搏波速度（PWV）和踝肱指数（ABI ） 采用无创性全自动动脉测量仪检测 PWV，反映血管僵硬程度； PWV 是脉搏波在动脉系统两个既 定点之间的传播速度(m/s)。 动脉血管的顺应性越大，其脉搏波传 播速度就越小； 动脉管径越小，脉搏波传播速度就越 大； 包括反映大弹性动脉的颈-股PWV 及反映中等肌性动脉的颈-桡PWV ； PWV14 m/s提示动脉顺应性下降 ，僵硬度升高。 ABI是同侧下肢收缩压与上肢收缩 压比值； ABI1.3提示血管钙化。 目 录 概述 血管钙化的评估方法 尿毒症血管钙化的机制及研究进展 尿毒症血管钙化的防治 结论 尿毒症血管钙化的机制 （1）被动钙化机制。由于钙磷代谢紊乱（如CKD 晚期） ，血清钙磷升高，超过其生理饱和浓度，磷酸钙沉积于血 管壁。 （2）钙化去抑制机制。生理条件下血管钙化处于受到抑 制状态，病理条件下，抑制因子胎球蛋白A、基质Gla 蛋 白（MGP）等水平降低，出现钙化。 （3）骨代谢异常机制。如骨质疏松，骨吸收过度导致磷 酸钙结晶释放，沉积于血管壁。 （4）细胞凋亡诱发的钙化机制。炎症或机械损伤导致血 管壁内皮细胞或平滑肌细胞凋亡，凋亡小体成为钙化晶核 ，触发钙沉积。 （5）血管异位成骨机制。在血管钙化局部观察到成骨样 细胞，并检测到成骨细胞的标志性分子，如骨钙蛋白、骨 形成蛋白等，显示出与骨骼类似的结构和组成。 尿毒症血管钙化的机制研究进展 血管钙化的机制 异位成骨（Ectopic Osteogenesis） 弹性蛋白降解（Elastin Degradation） 血管钙化中细胞命运、功能、表型 Cell fate, function, and phenotype in vascular calcification. Masahide Mizobuchi et al. JASN 2009;20:1453-1464 2009 by American Society of Nephrology 成骨细胞或过度膨 胀的软骨细胞 凋亡的 VSMC 尿毒症毒素 凋亡小体 基质囊泡 弹性蛋白 片段 骨基质合成 脂肪细胞 炎症因子 成核成核传播 VSMC囊泡吞噬 胎球蛋白，基质Gla 蛋白 骨桥蛋白 ， 焦磷 酸盐 多能血管间充质祖细胞 成钙血管细胞，周细胞 骨形成蛋白2 标准Wnt 骨谱系分配 VSMC成骨软骨细胞 转分化 骨碱性 磷酸酶 Runx2，Sox9 基因表达谱 血管钙钙化由血管平滑肌细细胞（vascular smooth muscle cells ，VSMCs）介导导 Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved. 应激/损伤/ 钙磷升高 矿化抑制减少 MGP PPi OPN 成钙基质囊泡 释放 胎球蛋白A摄取 ECM修饰 和降解 谱系重编程 Runx2 ALP SM22 凋亡 正调节物 钙 磷 葡萄糖 尿毒症 促炎细胞因子 脂质 巨噬细胞 细胞凋亡 谷氨酰胺转移酶2 维生素D TGF- VEGF PTH 糖皮质激素 华法令 负调节物 MGP 胎球蛋白-A 焦磷酸盐 骨调素 骨保护素 他汀类药物 维生素K 双膦酸盐 FGF23/Klotho IGF-1 骨/软骨转分化和钙化 Catherine M. Shanahan et al. Circ Res. 2011;109:697-711 Copyright American Heart Association, Inc. All rights reserved. 血管钙化诱导剂 成纤维细胞生长因子23 （Fibroblast growth factor 23 ，FGF23） 骨桥蛋白（Osteopontin ，OPN） 骨保护素（Osteoprotegerin ，OPG） 基质-羧基谷氨酸蛋白（Matrix -Carboxyglutamic Acid Protein ，MGP） 胎球蛋白A （Fetuin-A） 镁（Magnesium ） 焦磷酸盐（Pyrophosphate ，PPi） 血管钙化抑制剂 血管钙化抑制剂 目 录 概述 血管钙化的评估方法 尿毒症血管钙化的机制及研究进展 尿毒症血管钙化的防治 结论 尿毒症血管钙化的防治 在1项磷结合剂治疗时机的研究中，透析前就进行 治疗的患者全因死亡率最低，其次是透析后3 个 月内开始治疗，最差的是透析3 个月后才治疗。 早期降磷治疗患者获益更多，而早期筛查钙化， 有助于决定磷结合剂种类。 有研究表明，透析前患者钙化的进展可以通过早 期使用非钙磷结合剂而减慢。因此，CKD 患者应 早期进行钙化筛查。 Isakova T, Gutierrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol, 2009, 20(2): 388-396. Russo D, Miranda I, Ruocco C, et al. Kidney Int, 2007, 72: 1255-1261. 尿毒症血管钙化的防治 由于血管钙化性疾病的复杂性和影响，其研究和治疗尚无 有效的方法，主要是针对原发病的治疗。 如抗肿瘤坏死因子（TNF）- 的抗体在动脉粥样硬化模型 鼠的血管钙化中显示出较好的效果。 骨保护素也对动脉粥样硬化伴发的血管钙化的抑制表现出 令人振奋的治疗效果。 内皮素受体拮抗剂可以部分逆转华法林诱导的动脉钙化。 骨化三醇诱导的动脉中层钙化在肾功能正常的情况下可以 逐渐得到好转。 Al-Aly Z. Transl Res, 2008, 151(5): 233-239. Morony S, Tintut Y, Zhang Z, et al. Circulation, 2008, 117(3): 411-420. Essalihi R, Dao HH, Gilbert LA, et al. Circulation, 2005, 112(11): 1628-1635. Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. J Biological Chemistry, 2010, 285(10): 7537-7544. 尿毒症血管钙化的防治 他汀类能阻止破骨细胞生成和骨吸收、促进新骨形成，重组人 生长停滞特异性蛋白6（Gas6）介导的生存通路从而阻止无机磷 诱导的动脉钙化，其作用在细胞模型和动物模型中均证实能有 效地抑制血管钙化，具有一定的治疗效应； 血管保护分子脂联素具有抗血管钙化的功能，研究发现该功能 也是通过Gas6/Axl 信号通路的调节实现的； 雌激素受体可通过上调维生素K 依赖蛋白Gas6 的表达来对抗睾 酮在血管钙化中的作用。 在接受华法林治疗的大鼠血管中膜钙化，给予补充维生素K 时 ，有内生机制降解异位的羟磷灰石。说明维生素K 在动脉钙化 中发挥着重要的作用。 Melaragno MG, Cavet ME, Yan C, et al. J Mol Cell Cardiol, 2004, 37(4): 881-887. Li H, Tao HR, Hu T, et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2010, 107(4): 798-802. Son BK, Akishita M, Iijima K, et al. Endocrinology, 2008, 149(4): 1646-1653. Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Thromb Haem