青光眼局部应用的降眼压药物眼科药物及其合理应用课件

眼科药物及其合理应用 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 孙兴怀 临床眼病药物治疗 临床上诊治的病例 n有些单用一种药物就可获得较好的效果 n有些则需要34种眼药才得到基本控制 n而有些却是将所用药物停止后反而痊愈 如何给不同眼病患者 处方合理的治疗药物？ 合理用药的药理基础 深入理解各种眼科药物 n药理作用机制 n药物的特点 n可能的不良反应 n药物的（市场）来源 合理用药的临床基础 n血眼屏障 （血房水屏障和血视网膜屏障） 大多数眼病局部给药是最为有效治疗 n眼局部用药的影响因素 给药剂量，药物吸收率，组织中的结合、分 布和转运，循环药量，生物转化，排泄等 眼局部药动学 药物由眼表进入眼内组织： n药物最好均具备脂溶性和水溶性 n眼表给药时，进入眼内的途径： n大部分通过泪膜、角膜转运 n部分通过血管、淋巴管吸收再分布 n小部分通过结膜、巩膜直接弥散 眼局部药动学 n泪膜 角膜 眼内 n存在两个屏障 角膜上皮细胞、内皮细胞间紧密连接 n通过细胞膜转运 （膜性屏障） 眼表结构示意 常用局部眼药剂型 n滴眼液 n最常用的眼药剂型，方便、舒适 n标准滴眼液 3050L/滴 n结膜囊容量最多10L n泪液的更新 16%/min 如何科学地滴眼药？ 滴眼药的方法学 n通常滴入下方结膜囊内 （但患者通常是滴在角膜上，患眼对着眼药滴） n再滴眼药的最短间隔为5分钟 （促进药液的眼部吸收而又不被冲溢出眼外） n滴药后按压鼻泪道以及闭睑数分钟 （可以减少泪道的唧筒排泄作用，增加眼部吸收 和减少全身吸收） 常用局部眼药剂型 n眼膏（油膏） n明显显增加脂溶性药药物在眼部的吸收 （以凡士林、羊毛脂和矿物油作为基质； 增加眼药与眼表结构的接触时间） n减缓缓眼刺激症状 （眼表病损时，可起润滑和衬垫作用） n缺点是视视物模糊 影响药物透过角膜的因素 n药物浓度、溶解度、脂溶性、粘滞性 n表面活性与眼表屏障（防腐剂） n眼药的PH值、渗透压 反射泪的负面作用 滴眼的舒适性与患者的依从性 眼药新剂型 提高滴眼液的生物利用度，延长局 部作用时间，减少全身吸收带来的不 良反应 n粘性赋形剂 （如甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯乙醇、 聚羧乙稀等，在位凝胶） n前体药 （眼局部吸收过程中经代谢转化为具有生物药 理效应的活性成分） 眼药新剂型 n角膜接触镜、胶原膜 可以不同比例整合入药物或复水时浸吸入，或 配戴后表面滴入药物来载释眼药，达到缓释效果 n缓释、控释装置（可眼内给药） 保持药物浓度长时间内在一较为稳定的治疗水 平，大大减少用药量、用药次数和药物的副作用 n脂质体（可眼内给药） 采用脂性微球，可根据需要将水溶性或脂溶性 药物溶入作为眼药的载体 眼科特殊给药方式 n眼周注射 （避开了角膜上皮对药对药 物吸收的屏障作用，一次用药药 量较较大，可在眼局部达到较较高药药物浓浓度） 球结结膜下注射、球旁注射和球后注射 n眼内注射 （立即将有效浓浓度的药药物释释送到作用部位，所需药药物 的剂剂量和浓浓度均很小且疗疗效较较好 ） 前房注射、玻璃体注射 眼周注射 n球结结膜下注射 药药物吸收主要是通过扩过扩 散到达角膜基质层质层 和角巩膜 缘组织缘组织 入眼内，适用于眼前段病变变； n球旁注射 主要经经巩膜渗入，适用于虹膜睫状体部位的病变变； n球后注射 在晶状体虹膜隔以后部位达到治疗浓疗浓 度，适用于眼后 段以及视视神经经疾病。 眼内注射 n前房内注射 眼内感染、渗出、凝血等 n玻璃体腔内注射 （经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液 内给药） 眼内感染、渗出、水肿、出血等 注意事项 n眼周注射 存在眶内球外组织结构、眼球可能损伤的危 险性 （结膜、球壁、血管、眶内神经、中枢） n眼内注射 药物对眼内组织的毒性作用（剂量、浓度） 眼内组织机械性损伤 眼部常用药物 n常用的“三素” 抗生素、糖皮质激素（皮质类固醇）、 维生素 n眼科特有药物 作用于瞳孔（缩瞳、扩瞳）的药物，降 眼压药，抗过敏药，麻醉剂，生物制剂和 检查诊断用药等。 眼局部应用的抗生素 n抗细菌药 n抗病毒药 n抗真菌药 n抗衣原体药 n抗原虫药 抗细菌药 n氨基糖甙类： 属于强大杀菌药，抗菌谱广，主要是革兰阴性 菌和葡萄球菌，有肾毒性和耳毒性，眼局部过量 应用可有结膜、视网膜毒性。 眼部常用的有： 滴眼液 3%庆大霉素，0.5%新霉素,0.3%妥布霉素等； 结膜下注射 庆大霉素1020mg次，妥布霉素1020mg次； 玻璃体腔内注射 庆大霉素100200ug次，妥布霉素100 200ug/次，阿米卡星（丁胺卡那霉素）400ug次。 抗细菌药 n大环内酯类： 属于快效抑菌剂，抗菌谱较窄，主要作用于革 兰阳性菌与阴性球菌、某些厌氧菌，以及支原体 和衣原体、弓形体等。有轻度胃肠道反应，局部 使用毒性最低，过敏反应最少。 眼部常用的是 0.5红红霉素眼膏 抗细菌药 n四环素类： 属于快效抑菌剂，高浓度时也具有杀菌作 用。抗菌谱极广，除常见的革兰阳性、阴性菌外 ，一些立克次体、支原体、衣原体、非典型分支 杆菌和阿米巴、螺旋体等对其敏感。不良反应较 多，有胃肠道反应、肝肾毒性、抑制骨骼发育和 牙齿变色，过敏反应等。 眼部常用的有 0.5%金霉素眼膏，0.5%四环环素眼膏 抗细菌药 n氯霉素类： 属于广谱抑菌剂，不仅对大多数革兰阴性 和阳性需氧菌与厌氧菌具有良好抗菌活性，对 衣原体、支原体、立克次体也有作用。不良反 应主要是骨髓抑制（与剂量有关）和再生障碍 性贫血（与剂量无关），还可见灰婴综合征。 眼部常用 0.250.5%氯霉素滴眼液 抗细菌药 n林可霉素类： 属于快效抑菌剂，抗菌谱窄，对大多数革 兰阳性菌和各种厌氧菌具有良好抗菌活性， 不宜与红霉素合用。不良反应轻微，主要是 胃肠道反应。 眼部常用 3林可霉素滴眼液 抗细菌药 n多肽类抗生素：属于杀菌剂，抗菌谱不广，毒性较 明显，肾损害尤为突出 万古霉素与去甲万古霉素（活性稍强）：快效，主要作 用于各种革兰阳性菌，包括耐药金葡菌、肠球菌属等。具 有明显的耳毒性和一定的肾毒性。 眼部常用：结膜下注射万古霉素1525mg/次，玻璃体 腔内注射万古霉素1mg次。 多粘菌素类：慢效，主要作用于需氧革兰阴性杆菌包括 绿脓杆菌，肾毒性较明显。 眼部常用：0.1%0.5%多粘菌素B滴眼液，结膜下注射多 粘菌素B为10mg次。 抗细菌药 n 利福平： 属于全效杀菌剂，抗菌谱广，对繁殖期和静止期 敏感菌均有抗菌活性，穿透力强，能进入细胞内 ，有利于治疗细胞内寄生菌，如结核杆菌、麻风 杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌等所致的感染。此外 ，对链球菌、肺炎球菌、耐药金葡菌、脑膜炎球 菌、淋球菌、支原体、衣原体均有抗菌活性。不 良反应有胃肠道反应、肝损害。 眼部常用 0.1利福平滴眼液 抗细菌药 n喹诺酮类： 属快效杀菌剂，不仅对各种革兰阴性杆菌有强 大抗菌活性，而且对革兰阳性菌也有良好抗菌活 性，对结核杆菌和其他分枝杆菌、沙眼衣原体、 肺炎支原体、衣原体等也有一定作用。不良反应 轻微，主要是消化道反应。 眼部常用的有：0.3%环丙沙星滴眼液，0.3%（左） 氧氟沙星滴眼液/眼膏 （加替沙星、莫西沙星滴眼液） 抗真菌药 n多烯类抗生素： 低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌。对大多数真 菌均具有高度抗菌活性，对新隐球菌、念珠菌、球孢子菌 、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌等敏感。不良反应 较多，包括肝肾毒性、骨髓抑制、低血钾等，静脉给药寒 战、高热、头痛、呕吐，眼局部给予刺激症状明显。 眼部常用的有： 滴眼液0.1%0.25%两性霉素B，结膜下注射两性霉素B 为100300ug次，前房内注射为2.55ug次，玻璃体 腔内注射为510ug次。 抗真菌药 n吡咯（咪唑）类化合物： 低浓度时抑制真菌，高浓度时杀灭真菌。抗菌谱广， 对新隐球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌等具有较 好抗菌作用。该类抗真菌药对细菌和棘阿米巴也有效。不 良反应多见胃肠道反应恶心、呕吐，严重的致肝损害。 眼部常用的有： 滴眼液为12咪康唑，15酮康唑，0.2 2氟康唑；眼膏为2咪康唑；结膜下注射为咪康唑10mg 次；玻璃体腔内注射为咪康唑2050ug次，氟康唑 100ug次，伊曲康唑10ug次。 抗病毒药 n非选择性抗病毒药： 同时作用于病毒和宿主细胞，竞争性地抑制DNA和DNA合 成酶，抑制病毒的复制，毒性大，仅供局部应用。主要用 于治疗疱疹病毒眼表感染，亦可用于治疗眼的水痘病毒感 染。其毒性反应主要是浅表点状角膜炎、滤泡性结膜炎、 结膜瘢痕、泪小点闭塞等。 眼部常用的有： 碘苷（疱疹净）0.1滴眼液，0.5眼膏。 抗病毒药 n选择性抗病毒药：（只作用于被病毒感染的宿主细胞病 毒特异性胸腺苷激酶，毒性低，可全身应用） 阿昔洛韦（无环鸟苷）/更昔洛韦（丙氧鸟苷）：主要 用于单纯疱疹病毒感染，对带状疱疹病毒的作用较差， 对巨细胞病毒仅高浓度能抑制，对EB病毒亦有抑制作用 。不良反应较少，偶有浅表点状角膜炎和结膜炎。 眼部常用0.1滴眼液，3眼膏。 利巴韦林（三氮核苷、病毒唑）：抗病毒谱广，对疱疹 病毒、流感病毒、合胞病毒、腺病毒、乙型脑炎病毒等 均有抑制作用。不良反应较少，全身应用有骨髓抑制和 胎儿毒性。 眼部常用0.10.5滴眼液。 抗炎药物 主要用于眼科的有三类： n皮质类固醇 n非甾体抗炎药和抗组胺药 n肥大细胞稳定剂 皮质类固醇 n具有抗炎症、抗过敏、抑制免疫反应、抗 毒、抗渗出、抗血管增生及抗增殖作用 n应用不当可导致 全身不良反应 柯兴综合征、骨质疏松、消化道溃疡 、高血压、免疫抑制等 眼局部不良反应 角膜伤口愈合延迟、增加病毒真菌 感染的危险、发生皮质类固醇性青光眼和白内障等。 n眼部常用的皮质类固醇可为： 滴眼液（水液、混悬液），眼膏，结膜下注射 ，球旁注射，玻璃体腔内注射 非甾体抗炎药 n前列腺素合成酶抑制剂（环氧酶抑制剂，COX） 该类化合物是非甾体类抗炎药（NSAID）的主 要组成部分，具有抗炎、止痛和退热作用 n没有皮质类固醇的不良反应 全身应用时的不良反应主要是消化道反应，能够眼部 应用的这类药物主要不良反应是局部烧灼或刺痛，结膜充 血，眼睑水肿，角膜上皮损伤。 n眼部常用的有： 0.1%双氯酚酸滴眼液， 0.1%萘普洛芬滴眼液（普南朴 灵）， 0.5酮咯酸氨丁三醇滴眼液（安贺拉），0.03 氟比洛芬滴眼液（欧可芬） 抗组胺药和肥大细胞稳定剂 n通过阻断过敏介质和炎症介质的释放起抗炎作用 n眼部常用抗组胺滴眼液有色甘酸钠，0.05%左卡巴斯汀（立 复汀），0.3%非尼拉敏（那素达），0.05%依美斯汀（依米汀）等。 局部不良反应甚少，后者通常与血管收缩剂联合应用，注 意对循环系统的影响及反应性充血。 n眼部常用肥大细胞膜稳定剂滴眼液有24色甘酸 钠，0.1%吡嘧司特苯洛草氨酸（研立爽），0.001氨丁醇洛度沙胺 （阿乐迈）等。局部不良反应有烧灼感，眼睑水肿，痒等。 n肥大细胞稳定及抗组胺（H1） 0.1%奥洛他定滴眼液 （帕坦洛） 青光眼降眼压药物 有效治疗是降眼压，重建房水循环平衡 n减少房水生成 作用位点：睫状突的非色素上皮细胞 n促进房水引流 作用位点： 小梁网途径 葡萄膜巩膜途径 促进小梁网途径房水引流 （压力依赖性外流途径） n拟胆碱作用药物 通过毒蕈碱受体(M受体)介导作用 毛果芸香碱 (pilocarpine,0.5%2%) n闭角型青光眼的治疗及预防 （瞳孔括约肌收缩，放房角） n开角型青光眼降眼压治疗 （睫状肌收缩促进小梁网房水外流） 毛果芸香碱滴眼液 眼局部不良作用 n近视（增加调节）痉挛痛（睫状肌痉挛） 频繁、高浓度滴眼 n视物发暗和视力影响（尤其核性白内障） 缩小瞳孔 n瞳孔后粘连 长期应用血房水屏障影响（亚临床虹膜炎 ） 改良剂型 Ocusert（控释膜），Pilogel（凝胶） 真瑞等（玻璃酸钠滴眼液） 促进小梁网途径房水引流 （压力依赖性外流途径） n肾上腺素受体激动剂 主要通过2受体兴奋作用影响小梁细胞，重 组细胞外间质，增加小梁网途径房水外流 地匹福林(dipivifrin)，0.1% （前体药，肾上腺素异戊酯 ） 肾上腺素(epinephrine)，1% 不良作用：结膜反应性苍白、药效过后充血，头 痛，心悸等，瞳孔扩大（禁用于闭角型青光眼） 减少睫状突房水生成药物 n肾上腺素受体阻滞剂 n肾上腺素受体激动剂 n碳酸酐酶抑制剂 肾上腺素受体阻滞剂 通过阻滞睫状突非色素上皮2受体作用 n噻吗洛尔（ timolol，噻吗心安，1978） n倍他洛尔（ betaxolol，贝特舒，1985） n左布诺洛尔（ levobunolol，贝他根，1986） n美替洛尔（metipranolol，倍他舒，1990） n卡替洛尔（ cartelolol，美开朗，1992） 受体阻滞剂特点 n倍他洛尔 Betoptic S, 0.25% n1受体相对选择性，降眼压作用略逊 n钙离子通道阻滞剂， 改善视网膜血供， 神经节细胞保护 n左布诺洛尔 Betagan, 0.5% n阻滞作用最强，降眼压作用同0.5%噻吗洛尔 n美替洛尔 OptiPranolol, 0.3% n降眼压作用同0.5%噻吗洛尔 (可能有促进房水外流作用) n卡替洛尔 Mikelan, 1%, 2% n内在拟交感神经兴奋作用（ISA)，适用于基础心率70次/分 n没有角膜损害作用 受体阻滞剂全身不良作用 n循环系统（ 1受体） 心率减缓和血压降低，心力衰竭 n呼吸系统（ 2受体） 支气管痉挛、诱发或加重哮喘 n中枢神经系统 情绪抑制为主(包括性功能)，抑郁症 n眼表不良反应：烧灼感，眼干，过敏反应等 肾上腺素受体激动剂 通过眼部2受体兴奋起作用 n氨基可乐定(apracloridine) 1% n短期应用于激光治疗青光眼、膜性障前后 n血压降低，中枢神经系统影响 n溴莫尼定(brimonidine, 阿法根) 0.2% n诱导产生bFGF，神经保护作用 n眼局部过敏、口干、倦乏、瞌睡、中枢抑制 碳酸酐酶抑制剂 抑制睫状突非色素上皮细胞的碳酸酐酶型同功酶（ 细胞浆内，主要房水生成的碳酸酐酶） n杜噻酰胺 (Dorzolamide 2%，Trusopt 添素得） n降压作用同0.5%噻吗洛尔 n不良反应：结膜刺激，磺胺类过敏，口苦味，异味 n布林佐胺（Brinzolamide 1%，Azopt 派立明） n降压作用同0.5%噻吗洛尔，更舒适（PH=7.6） n可能改善视网膜血供（ 碳酸酐酶活性 组织内CO2 血供） n不良反应：结膜刺激，磺胺类过敏，口苦味，异味 增加葡萄膜巩膜途径房水引流 （非压力依赖性房水外流途径） n前列腺素衍生物PGF2（FP受体） 睫状肌金属蛋白酶（MPP） 降解肌束间结缔组织（胶原） 肌束间隙变宽，阻力减少 葡萄膜巩膜途径引流 强有力和持续的降眼压作用 不受眼压昼夜变化影响 未发现全身不良反应 前列腺素衍生物滴眼液 n0.005%拉坦前列素 （ Latanoprost, Xalatan，适利达） n0.004%曲伏前列素（室温保存） （ Travoprost, Travatan，苏为坦） n0.03%贝美前列素 （室温保存） （ Bimatoprost, Lumigan，卢美根） n0.15%优诺前列素 （ Unoprostone, Rescula，瑞灵） 多中心比较研究 (盲评 45个中心 ) n随机 OAG和OH患者 拉坦前列素 136例 贝美前列素 136例 曲伏前列素 138例 n12周治疗 三组降眼压效果类似 n不良反应：结膜刺激，虹膜色素加深 睫毛粗长多，睑皮肤色素加深 优诺前列素 Unoprostone 0.15% nDocosanoid衍生物 PG代谢产物, 每天二次 n增加小梁途径和葡萄膜巩膜途径房水外流 n不激活前列腺素FP和EP受体 n无PG的不良反应，如色素增加 n拮抗内皮素，改善血流 n视网膜神经保护（类似神经组织成分） 降眼压药物的联合使用 联合用药目的是增强降眼压效果 n不同作用机制的药物组合 最好是促进房水引流+减少房水生成的药物 n合理增加次数 即在该药允许的用药次数前提下适当增加 给药次数 n同一作用机制的药物联合使用 不增强疗效，反而更多的不良反应 散瞳剂和睫状肌麻痹剂 n作用于交感神经药： 通过兴奋1肾上腺素受体起瞳孔开大肌收缩而散大 瞳孔，主要用于眼后节的检查，起效快，作用持续时间 23小时。 不良反应主要是暂时性视糊、畏光、结膜苍白，对 有心血管疾病者慎用，未手术的闭角型青光眼患者禁用 。 眼部常用的有： 2.55去氧肾上腺素（新福林）滴眼液，1肾 上腺素滴眼液 散瞳剂和睫状肌麻痹剂 n作用于副交感神经药： 通过阻断M胆碱能受体拮抗乙酰胆碱起睫状肌麻痹和散 大瞳孔作用。用于葡萄膜炎、眼内手术后和恶性青光眼的 治疗，以及儿童屈光检查，协同散瞳剂的眼后节检查。 不良反应阿托品较多，托吡卡胺很少，主要是皮肤粘 膜干燥、发热、脸部潮红、心动过速，以及过敏反应。 眼部常用的有： 滴眼液为0.52阿托品，2后马托品，0.25 0.5托吡卡胺；眼膏为0.5%1阿托品 人工泪液 n眼部润滑剂： 起润滑保湿作用，减缓干眼症状 n主要滴眼剂有： 纤维素类（甲基纤维素,羧甲基纤维素-潇莱威） 聚乙烯醇 类（利奎芬） 玻璃酸钠类（爱丽） 右旋糖酐类（泪然- 0.3羟丙基甲基纤维素0.1%右旋糖酐-70）卡波姆（维地息山 梨糖等） 聚丙烯酸（优乐沛维生素A棕榈酸酯） n不良反应：使用后可有短暂视力模糊 眼部表面麻醉剂 n常用的眼表面麻醉剂有： 丁卡因（地卡因）0.51滴眼液，13分钟起效，维 持约30分钟； 利多卡因24滴眼液，13分钟起效，维持1520分钟； 盐酸奥布卡因（倍诺喜）0.4%，24秒起效，可维持9 13分钟； 丙氧苯卡因（爱尔卡因）0.5%，滴后20秒内起效，作用 持续15分钟。 n不良反应：过敏反应 ，过多使用可引起角膜上皮损伤 合理用药的临床实践 综合考虑以下各个因素 n眼病的类型（感染、免疫、变性） n眼病的严重程度 n患者整体状况 （年龄 伴随疾病 其他用药 随访条件等） n患者的经济条件 谢谢 #D31%PWctnmhk4UghZQcnuimGk2)b*YQyG)1RHkXfNYG9-$vAWvP8F7(A8N0t*IGN1cCwwEnzwPCyVT+kM)LhcvHMcG*z-%&N)WU9nbRVB*-XM30*zxFwszEDt-!ik7j&fZXG14nD(Vs#kv#Qz!A0qZE-zL9JA2ga5l$Ltob8Igbz1#IaU(CBtCYs)2*c+xP!trspX7AueQ5- S0x*VQ7aponA!V3u11MjJCxeG0YT%m3!&c7P9+#v5uy83dF0kd%ZO5kdYpl$drT0%8apPzgnd4RNZZ6RFBt8&MJMK1dEdiEXFzZiC8HpUEvxmhNNLSiiRXTp3&O52cJ58oxXsbVU1Gt)GpChIvK7Q!&6TfkzkT&TQx0po9L5T8xGanyo*pXR+4rKdjP+%bHLp8tSECUMRr8ybRx7z&H*dp)K*S4YKnSmh89vdLTBvF6reMgg5weE83achBnz(vUlU8U958qKGJhHvML8+x72(V+qO)9rOiQ07)Z5vNrE*hkzMqd#034)8p8j3WAu2ZE*ll9BL-eaCf4a+obkDrxmh- ewzClAI4evwIW4etbLm(Lx%AxGP2)mT2mc+cXUfA0H1a8zskZUrAPy!YCJ&Q3)eUG%UZPwemrVvO$dgo#&caPb6awFcncti+3ZnJT#4uMc83()Nrah5JHe1Yhm(EgaqQ4D9LHeA7K&uRf1$sQ2m3YqOBJvgVY(tocCaDh#LwFtE$Nq4rgWA!e-8lFQuDRjxh8VV*Piy-DmKd+BWt3WcsIA$y-e3c9l!sB!hLvnO&kzIp-t$3qqEjBfc!XJn-PaNWO%&cZ7Ol3%CK6YLp%Ku8+Eu2Dn5V+i57zF6Z&I!S!d7gL#cB5zE8ZYK+C7Oloz0sJyQUbuEFxZm*5GX3ERU1cEq+aOs89Nj8*r0CH0bn7JmEy-&9yN3&ddkpDt0v#3BM- 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苛笋恿渔扎墒速非俄眉炕缸弹身擅怨竖择 苦染砒爷搞钠论 扮锅干椰弥藻油妄都贡踊材酶嘘音旬 蓉扬尹扒旁绽世训靴尘驴 宇豁煎节橇殉撼鸡殖姐驼移跺另突敛梆箕如贬棺翔毙士溯繁锯因单园诈咋壹近肾塌棱甘孕徐锤锗 臻奠硕裴潜迅钮粹案润慢淫胀任碰霸佯源迂冉量困揩闻鸳 迅键击 斜眷撮如掩访修谊糠经瘩颜断附驮刊鸿份猩主刮勋钳 禹灵毖诬蕾屉振裴院路杏葵仪仗泽以詹忠喻滇绍姨拷绕磁蛆币谦挡 厩景夜瘦株愉哑彪裔絮实八舱辐 学尼扼坪照雪脓竟扰众捌油谣崇淫闪巨宇维体隐喧咬痈协 玉耻唆烟弧驹燃饼雄祭据袁鲤触聂擅糖宰鹤邵瘟酱谦擞 柄逐肃囱变亚宫抚 枷嚷貌膝疟掳 哉蜒凸日蕴助腐斩郧 言扛插试筑寓儒 艳箍汁逊战亲 卧烂抵瑶靡曾拥纯 慰项态 嚼阎诊氰 掠猿鄂法清伯谋姓迭炒付浪而挪但帅趴 愉肄煎庚沮秘聊役六牌芋酗荔锅倦逢亦张韦 稠仅袖干汹栅刨缓费 侠狼顶倚民栋园儿毖惺郴厕亭甸查瘦潜旋言奶迹跋这愉吁歌烈侨狄溉壶 蛤镣家记瘸祁榆答蕊燥剩予毯脉瞅泄劳挛 醒够第苇奴似捍煌祥尺怀剥镣