帕金森病的诊断北京天坛医院神经内科张巍课件

帕金森病的诊断帕金森病的诊断 北京天坛医院神经内科北京天坛医院神经内科 张巍张巍 2011-10-142011-10-14 美国唯一五次获得 Emmy奖的演员 Michael J. Fox 永不放弃 Funded 95 millions in research 中国改革开放的总设计师 “香港回归”一国两制的倡导者 巴 金 陈景润 保罗二世 卡斯特罗 帕金森病帕金森病 n帕金森病(Parkinsons disease, PD)是最常见的神经变性疾病之一。 n帕金森病的命名是出于对英国医生 James Parkinson的敬意，他的经典 论文“简论震颤麻痹”写于1817年 ，为该病提供了临床特征的描述。 n n 6 6 例例 5555岁左右的患者岁左右的患者 n n 临床特征：临床特征： * 不自主震颤伴肌力减弱不自主震颤伴肌力减弱 * 部分患者震颤不仅发生在运动时，部分患者震颤不仅发生在运动时， 静止时也有。静止时也有。 * 躯干前屈。躯干前屈。 * 步态越走越快。步态越走越快。 * 感觉和智能不受损。感觉和智能不受损。 n n 未提到肌张力增高，而强调肌力减退。未提到肌张力增高，而强调肌力减退。 Essay on the Shaking PalsyEssay on the Shaking Palsy n流行特征 * 性别：男女 * 种族：白种人黄种人黑种人 * 年龄：40-50 岁：40/10万 50-59 岁：100/10万 60-69 岁：250-500/10万 70-79 岁：700/10万 流行病学流行病学 流行病学流行病学 我国老年人口 帕金森病患病率（%） 1% 2% 2.5% 55岁 65岁 75岁 0 1 1.5 2 2.5 0.5 中华华医学会神经经病学分会-帕金森病及运动动障碍学组组 2010年最新调查报调查报 告 PD 遗传 环境 老化 病因病因 发病机制发病机制 Cell. 2009 内、外源性 神经毒素 毒性自由基 细胞死亡 蛋白酶体功能障碍 氧化应激/线粒体损伤 神经免疫炎症反应 老化 蛋白质异常聚集 /错误折叠 兴奋性氨基酸毒性 神经炎性因子 营养因子缺乏 抗氧化性降低 钙超载 病理病理 中脑黑质神经元减少50%时，产生PD临床症状。 黑质致密带神经元色素脱失，黑质色素变淡。 残余神经元内出现路易小体。 路易小体（Lewy bodies） n Lewy先生于1912年发现。 n 嗜伊红包涵体。 n 主要成分为-突触核蛋白、泛素、 蛋白酶体成分、热休克蛋白等。 n 分布于黑质，还见于皮质、基底节、脑干、脊髓、交感神经节及 心脏及腹腔神经丛等。 病理病理 BraakBraak病理分期病理分期 Clinical biomarkers Parkinsonism Cognitive signs 胃 肠Meissner和 Auerbach神 经丛 0 延髓的舌咽、迷走神 经运动背核、 嗅球、嗅束 1 桥脑蓝斑、巨细胞 网状核、中缝核 2 中脑黑质致密部 、豆 状核、前脑基底部的 大细胞核团 3 前脑皮层、颞叶中间 皮质（扣带回、海马 旁回） 4 新皮质 5,6 Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003; 24:197211. 神经生化神经生化 多巴胺多巴胺 （DA)DA) 乙酰胆碱乙酰胆碱( Ach)( Ach) 正常 PD 神经生化神经生化 n多巴胺 n5-羟色胺 n去甲肾上腺素及肾上腺素 n乙酰胆碱 n谷氨酸 n腺苷 临床特征临床特征 n运动症状 静止性震颤静止性震颤 肌强直肌强直 动作迟缓动作迟缓 姿势步态异常姿势步态异常 n非运动症状 认知认知/ /精神异常精神异常 睡眠障碍睡眠障碍 自主神经功能障碍自主神经功能障碍 感觉障碍感觉障碍 运动症状运动症状 静止性震颤静止性震颤 一半患者以震颤首发，15%从不发生震颤。 静止性 节律性：主动肌和拮抗肌连续发生节律性收缩 与松弛，搓丸样 4-6Hz 不对称性: “N” 字形发展，多由一侧 上肢远端开始 加重因素 减轻因素 可与姿势性震颤合并发生 肌强直肌强直 多自一侧肢体开始。 主动肌和拮抗肌张力均增高。 初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张感，逐渐加重 ，出现运动困难。 两种类型： “铅管样”肌强直 “齿轮样”肌强直 n运动启动困难和动作执行困难。 表情肌活动少：双眼凝视，瞬目减 少，面具脸。 手指精细动作（系扣纽、鞋带等） 困难，僵直，小写症。 动作迟缓动作迟缓 球部活动困难： 唾液吞咽困难，造成流涎，严重时出现吞咽困难 及饮水呛咳。 声音变化：声音单调、语调低平、语速慢，难以听懂。 慌张语言：构音不全、重复语言、口吃。 呼吸不畅：少动可影响呼吸肌。 做序列性动作困难，不能同时做多个动作，如起床、 翻身、步行、变换方向等。 动作迟缓动作迟缓 姿势不稳 站屈曲体态 行启动困难，小碎步，行走时上肢摆动消失，呈慌张步 态。 转弯躯干僵硬，平衡困难，用连续小步使躯干与头部一 起缓慢转动。 姿势反射减退 后拉试验阳性。 姿势与平衡障碍姿势与平衡障碍 非运动症状非运动症状 神经精神症状神经精神症状 认知障碍：PD轻度认知障碍、PD痴呆。 情感障碍：抑郁、焦虑及淡漠。 精神症状：幻觉、妄想、行为异常等。 自主神经症状自主神经症状 便秘 排尿障碍 体位性低血压 性功能障碍 睡眠障碍睡眠障碍 失眠 白天嗜睡 发作性睡眠 快眼动睡眠期行为障碍（RBD） 不安腿综合征 周期性肢动症 白天嗜睡 原因： u夜间失眠，白天则昏昏欲睡。 u帕金森药物副作用，如DR激动剂等。 u镇静剂，如氯氮平、长效的安眠药等。 u睡眠呼吸暂停综合征致脑缺氧。 发作性睡眠 u L-dopa及复方多巴制剂、DR激动剂。 u 药物调整过程中避免开车。 危险！ 快眼动睡眠期行为障碍 REM睡眠期间间患者肌张张力减低，从而无意识识通过过躯体动动作反映梦境 。 15的PD患者在PD诊诊断之前出现现RBD。 梦境通常是很生动动以至于将之付诸诸行动动，如大叫、恐吓和舞动动肢体 （攻击击行为为、坠坠床）。 REM睡眠紊乱和生动动梦境是发发生幻觉觉的先兆。 感觉障碍感觉障碍 嗅觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征 帕金森病的进程 纹状体 多巴胺 水平 0% 80% 100% 20 % 60% 40% 诊断 4 13 年 Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197211. 辅助检查辅助检查 帕金森病的基因突变检测策略帕金森病的基因突变检测策略 n聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR) n聚合酶链反应-单链构象多态性（single strand conformation polymorphism, SSCP) n变性高效液相色谱（denaturing high performance liquid chromatography, DHPLC） nDNA测序 n荧光半定量PCR（semiquantitative PCR) n实时荧光定量PCR（real time PCR, RT-PCR) n限制性核酸内切酶酶切（restriction enzyme digestion analysis) n连锁分析 (linkage analysis) n基因芯片（Gene CHIP） 帕金森病分子分型和分析诊断的相关实验技术 帕金森病结构影像学检查帕金森病结构影像学检查 n计算机断层扫描（CT） 可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等。 n磁共振成像（MR) 可发现脑萎缩、腔隙性脑梗死等。 无特异性改变，可用于排除其他因素诱发的帕金森综合征。 帕金森病的功能影像学检查帕金森病的功能影像学检查 DA能神经元存活与生长 突触前功能显像 DA能通路功能 突触后功能显像 DA的储存 18F-dopa PET( D 2受体、囊泡 ) DA转运蛋白 (I123 DAT) DAT配体PET和SPECT DA的释放 11C-raclopride PET 检查 (D2受体) 纹状体-皮层通路的修复 H2O PET激活和FDG PET检查 18F-FPCIT PET检测多巴胺转运体 18F-氟多巴PET检测DA神经元数目 18F-氟多巴是L-dopa的同类化合物，能透过血脑屏障，被黑质-纹 状体神经元摄取，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间 接反映黑质DA能神经元的数目和病情的严重程度。 帕金森病的诊断标准帕金森病的诊断标准 帕金森病诊断思路帕金森病诊断思路 首先确定是否有帕金森病症状。 其次确定是继发性还是原发性。 最后与PD叠加综合征鉴别。 UK脑库诊断标准 中国诊断标准 日本诊断标准 欧盟诊断 帕金森病诊断标准帕金森病诊断标准 UK PD Society brain bank clinical diagnostic criteria Inclusion criteria （纳入标准） Supportive criteria（支持标准） Exclusion criteria （排除标准） （Hughes AJ et al, J Neurol Neruosurg Psychiatry 1992;55:181-184） 英国脑库帕金森病诊断标准英国脑库帕金森病诊断标准 （一）纳入标准 p运动迟缓（随意运动、进行性言语和重复动作幅度变小 ） p至少符合下列表现之一 肌强直 4-6Hz静止性震颤 姿势不稳（并非由视觉、前庭功能、小脑或本体觉障碍 引起） 英国脑库帕金森病诊断标准英国脑库帕金森病诊断标准 （二）支持标准 p单侧起病 p存在静止性震颤 p进行性病程 p症状长期不对称，起病一侧症状最明显 pL- dopa反应良好（70-100%） pL- dopa诱导的舞蹈症 p对L- dopa有反应持续5年以上 p临床病程10年以上 英国脑库帕金森病诊断标准英国脑库帕金森病诊断标准 （三）排除标准 p反复卒中史，帕金森样症状阶梯性加重 p反复头部外伤史 p明确脑炎病史 p症状出现前有镇静药物治疗史 p症状持续缓解 p3年后仍表现为严格单侧症状 p核上性麻痹 英国脑库帕金森病诊断标准英国脑库帕金森病诊断标准 （三）排除标准 p小脑症状 p早期严重的自主神经功能障碍 p早期严重的痴呆、记忆、语言和行为异常 pBabinski征阳性 pCT检查发现有小脑肿瘤或交通性脑积水 p大剂量L-dopa治疗无反应（排除吸收不良） pMPTP接触史 中国的帕金森病诊断标准 n2006年，中华医学会神经病学分会运动 障碍及帕金森病学组在中华神经科杂 专刊发了“中国帕金森病诊断标准”。 中国的帕金森病诊断标准 （一）纳入标准 n运动减少：启动随意运动的速度缓慢，疾病进展后， 重复性动作的运动速度及幅度均降低。 n至少存在下列一项特征： 肌肉僵直 静止性震颤：4-6Hz 姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感觉功 能障碍造成） 中国的帕金森病诊断标准 （二）支持标准： 必须具备下列3项或3项以上特征 1、单侧起病 2、静止性震颤 3、逐渐进展 4、发病后多为持续性的不对称性受累 5、对左旋多巴的治疗反应良好（70-100%） 6、左旋多巴导致的严重的异动症 7、左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上 8、临床病程10年或10年以上 中国的帕金森病诊断标准 n排除标准： 下述症状和体征不支持帕金森病，可能为帕金森叠加综合 征或继发帕金森综合征 1、反复的脑卒中发作史，伴帕金森病特征的阶梯状进展 2、反复脑损伤史 3、明确的脑炎和（或）非药物所致动眼危象 4、在症状出现时应用抗精神病药物和（或）多巴胺耗竭药 5、1个以上的亲属患病 6、头CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水 中国的帕金森病诊断标准 （三）排除标准： 7、接触已知的神经毒类物质 8、病情持续缓解或发展迅速 9、用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 10、发病3年后，仍是严格的单侧受累 11、出现其他神经症状和体征，如垂直凝视麻痹、共 济失调，早期即有严重的自主神经受累，早期即有严重 的痴呆，伴有记忆力、语言和执行功能障碍，锥体束征 阳性等 帕金森病的鉴别诊断帕金森病的鉴别诊断 继发性帕金森综合征 n常见病因： 1、中毒：CO、Mn等。 2、感染：脑炎。 3、药物：抗精神病药等。 4、脑血管病：脑梗死、脑出血。 5、外伤：拳击脑病。 帕金森叠加综合征帕金森叠加综合征 是一组病因不明的多系统受累的神经变性疾病，帕金 森病样表现作为附加症状，对左旋多巴治疗反应不佳，进 展快，预后差。 n多系统萎缩 n进行性核上性麻痹 n皮层基底节变性 n路易体痴呆等变性（遗传）性帕金森综合征 多系统萎缩（多系统萎缩（MSAMSA） nMSA的运动障碍经常合并帕金森综合征、小脑性共 济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体束征。 n80%主要表现为少动和强直（ MSA帕金森病型， MSA-P型），20%主要表现为小脑共济失调（ MSA小脑型，MSA-C型） n自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位 性低血压），是两种MSA亚型的特征。 MSAMSA的的MRMR特征特征 n桥脑十字征和小脑中脚的异常信号。 n脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的 纤维变性。 n桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生 使其含水量增加，形成MRI的T2加权像脑 桥的十字形高信号。 n壳核背外侧短T2信号和外缘线形长T2信号 。 MSAMSA C型 进行性核上性麻痹（进行性核上性麻痹（PSPPSP） 临床特征 n颈部肌张力异常是PSP特征性表现，但初诊时伴有颈 部肌张力异常的有21%，最终出现率也只有46%。 n肌强直常表现为越接近躯干越明显。 n动作缓慢 n常无震颤。 n步行障碍主要表现步态不稳，以冻僵足为特征，出现 帕金森病样小碎步者少见。 n姿势反射障碍，从病初就常