卵巢早衰中西医研究进展课件

卵巢早衰中西医研究进展 o天津市中医药研究院附属医院 o 妇科 王桂萍 o定义 o临床表现及体征、实验室检查 o中西医病因 o中西医治疗 o动物模型 o展望 定义 o 1967年Moraes-Ruehsen 与Jones首次 提出卵巢早衰( premature ovarian failure,POF)的定义-在青春期之后，40 岁之前发生的非生理性的月经停止，伴有 潮热、原发或继发不孕、全身和生殖器萎 缩。 杨冰，叶元.华夏医学，2004,4 (19) :833一835 临床表现 o月经紊乱、闭经、不孕：50%患者会有月 稀发或不规则子宫出血，50%患者突然出 现闭经。少数患者可能表现为原发闭经。 o更年期症状：主要由雌激素缺乏引起的症 状，如潮热、夜汗、易怒、性交痛 合并自身免疫性疾病 o甲状腺炎、甲亢：兴奋、急躁、怕热、多 汗、多食、心悸等； o肾上腺功能低下（Addison病）：疲乏、 无力、色素沉着、体重减轻、血压下降等 o甲状旁腺功能减退：手足抽搐、口周手指 尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、 皮肤干燥 o糖尿病：三多一少 体征 o绝大部分PO F患者全身发育正常，智力正常， 身高，中等，染色体异常引起原发性闭经的PO F患者可有第二性征发育不全。 oPO F患者妇科检查可以发现阴道黏膜充血、黏 膜下出血点、子宫小等雌激素缺乏表现。 oPO F患者可有各种病因如A dd ison病、甲状腺 功能亢进、甲状旁腺 功能亢进及类风湿性关节炎等的相应体征。 实验室检查 o性激素：两次或以上FSH40U/L（两次 检查间 隔1个月以上）E2 40U/L(两次检查间隔1个月以上)，雌二 醇水平73. 2pmo1 / L ，其中最敏感的是 血清FSH水平升高，但是FSH的升高只是 POF的可能，不能确诊;还可以通过盆腔 超声观察卵巢和子宫，以及病史、妇科检 查和实验室检查。 治疗 o西医治疗 o中医治疗 o中西医结合治疗 西医治疗 o激素替代治疗（HRT）：对POF患者给予 外源性类固醇激素产生人工周期，可使子 宫内膜正常发育，有利于妊娠。HRT给药 方案是模拟卵巢生理周期的雌孕激素序贯 疗法。副作用：长期应用激素有增加子宫 内膜癌、卵巢癌的危险性，增加乳腺疾病 的危险性，可能导致肝肾功能异常，也可 能增加心血管事件的发生率。 o促排卵治疗：对有生育要求的POF患者应 进行促排卵治疗，包括雌孕激素补充治疗 、GnRH-a治疗以及促性腺激素治疗。高 水平的促性腺激素可导致自身受体量下降 ，故给予外源性促腺激素释放激素激动剂 抑制内源性促性腺激素F5H至绝经前水平 ，促使卵泡生长同步化。当停药使抑制撤 除时，快速升高的F5H水平可刺激卵泡发 育而排卵。 o辅助生殖：辅助生殖对需生育的POF患者 ，目前较为有效地解决生育问题的方法依 然是激素替代治疗周期的卵子赠送和胚胎 移植。1994年，中山医科大学附属第一医 院报道我国第1例POF患者经激素替代周 期卵子赠送和胚胎移植获正常新生儿。该 项技术已成为POF和其他缺乏正常卵子妇 女获得妊娠的首选方案。 o免疫抑制剂的治疗：对于自身免疫引起的 POF或卵巢活检周围有淋巴细胞和浆细胞 浸润者，有报道用强的松治疗，使月经恢 发者。有学者报道用激素替代加糖皮质激 素治疗，结果表明其效果优于单用激素替 代者。 o基因治疗：基因检测家族高发人群，如果 尚未发生早衰而发现相关基因缺陷者，建 议可以采取尽快妊娠，或者收集卵子并低 温保存。 o卵巢移植： 中医治疗 o中药有多系统、多环节的整体调节作用， 它本身不是激素，但具有明显的调节内分 泌能力，特别是能提高卵巢中激素受体的 含量，现代医学证明，补肾中药对下丘脑 一垂体一卵巢轴的各水平均有调节作用， 并且能够促进卵巢、子宫的生长发育。 辨证论治 o肝肾阴虚：熟地黄20，淮山药20，白芍 15，当归15，山萸肉15，紫河车10，龟 板10，淫羊藿12，丹参12，枸杞子30， 炒大黄6 o肝郁气滞：柴胡疏肝散加减 o痰湿阻滞型：茯苓30，桂枝10，陈皮10 ，半夏10，车前子10，白术15，党参15 ，菟丝子15，丹参15，牛膝15，甘草6 o气滞血瘀：少腹逐瘀汤加减 针灸治疗 o现代医学研究认为，针灸能激活脑内多巴 胺系统，调整性腺轴功能，使生殖内分泌 恢复正常的生理状态。杨晓红等研究发现 针灸治疗卵巢早衰，无论在临床症状和血 清激素水平改善上，与西药组相比更具有 优势，且治愈率高，无不良反应，值得推 广。杨晓虹，赖晓梅，黄祖波.针灸治疗卵巢早衰60例临床观察.四川 医.2008.26 (5） :106一l07. 中西医结合治疗 o将人工周期与中药辨证治疗结合起来，其 效果优于单用人工周期者或者单用中药者 ，所以中西医结合治疗卵巢早衰有较好的 应用前景，可以进一步探讨其机制和进一 步研究以推向广泛临床应用 实验动物模型 o一个理想的动物模型至少应具备以下特点 :其治病途径和过程尽可能与人类相同或 相似;患病后的病理结果与人类有一致之 处;其模型可用药物逆转;模型具有可重复 性。 o手术型POF动物模型给初生3天以内的 BALB / C小鼠实施胸腺切除术后，在鼠龄 24天时出现急性卵巢炎的表现，大量的卵 泡受到淋巴细胞浸润、破坏，随后出现卵 巢的萎缩。同时在外周血中促性腺激素水 平增高、雌激素水平降低，出现抗卵细胞 、抗ZP抗体 o自身免疫性PO F模型付莉等以透明带抗 原建立自身免疫性卵巢早衰模型，合成的 透明带的多肤片段(pZP3)和完全费氏佐剂 (CFA) 1: 1混合液于小鼠双后脚掌处进行 皮下注射0. 1 rnL，免疫14天后，成功建 模。 o化学药物及放射性POF模型：用化疗药或 者射线处理小鼠，使小鼠在短期内出现卵 巢储备下降，卵泡闭锁，处理30天及60天 内，小鼠体内雌激素水平下降，排卵功能 下降，动情期减少或者消失，卵巢组织纤 维化，子宫内膜改变等 o代谢异常POF模型：母鼠怀孕第三天在鼠 饲料中添加35%的半乳糖至分娩，导致胎 鼠体内原始生殖细胞明显减少，而发生半 乳糖血症和卵巢早衰。 o基因敲除POF：利用原位杂交方法可以对 卵巢中GDF一9mRNA的表达进行定位。 在卵巢中从初级单层卵泡阶段到排卵都有 GDF一9mRNA的合成。GDF -9基因敲除 鼠模型，主要表现有卵巢发育不良，原始 及初级卵泡尚能形成，但初级卵泡发育受 阻，卵泡多在两层颗粒细胞阶段停庄发育 。 展望 oPOF在临床上比较常见，而且发病率也较 高。 o存在问题：发病机制还不够明