第二十三章抗心律失常药课件

第二十三章 抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs 抗心律失常药 心律失常，cardiac arrhythmia（心 动频率、节律） n缓慢型（阿托品、异丙肾上腺素） n快速型（房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、 心房扑动、陈发性室上性心动过速、 室性早搏、心室颤动等） 第一节 心律失常的电生理学基础 一、正常心肌电生理 1、心肌细胞膜电位 静息电位 - 90mv(心室肌、普肯野) 动作电位 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期） 离子通道： Na+ 、Ca2+ 、K +通道 非自律细胞静息电位 自律细胞4相坡度 2、快、慢反应电活动 根据0 相除极速度、幅度和传导速度，分为： 快反应电活动（起搏电流、Na+电流）心 脏工作肌、传导系统细胞 慢反应电活动（Ca2+电流）窦房结、房 室结细胞 心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可 表现慢反应电活动 3、膜反应性膜对离子的通透性 指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传 导速度 膜电位与传导速度的关系 膜电位 0相上升速度 动作电位振幅 传导速度 高 快 大 快 低 慢 小 慢 药物降低膜反应性减慢传导速度 4、动作电位时程（APD） 指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需时间， 其长短与膜对K+的通透性有关 5、有效不应期（ERP） 指膜接受刺激而不能产生全面除极化的动作电位 的这段时间,反映了“膜反应性恢复时间”，与 膜对Na+的通透性有关。 有效不应期（ERP） 0相 -60mv 绝对不应期 (ARP) 0相 -55mv ERP与APD的关系 （1）二者同向关系，ERP在APD内， 若APD延长 ERP延长（绝对延长） （2）ERP相对延长 即 ERP / APD （ ERP/APD ） （利多卡因） 二、心律失常发生的电生理学机制 1、冲动形成障碍 （1）自律性异常（ ） 原因：窦房结功能降低或潜在起搏 自律性增高 非自律细胞（膜电位减小至 - 60mv以下）出现自律性 决定自律性的因素：4相自发性除极速率加 快， 最大舒张电位变小,阈电位下移 （2）后除极和触发活动 后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈 振荡性波动，引起触发活动 早后除极：2相、3相中，为异常性动作电 位显著延长所致（Na+、 Ca2+内流） 迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载 ） 触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发 放，由前一个冲动所触发 图23-4 A早后除极和触发活动，B迟后除极和触发活动 1000ms750ms 80/min60/min 0 -90 0 -90 a b c A早后除极与触发活 a早后除极的膜电位变化； b.早后除极引起第二个动作 电位； c 早后除极引起一连串触发动作电位 B迟后除极与触发活 a.迟后除极的膜电位变化（指示）； b.迟后除极引起的触发 活动（指示）； a b 2、冲动传导障碍 （1）传导障碍传导减慢、传导阻滞 （阿托品治疗） （2）折返激动一次冲动下传后，又可沿环 行通路返回到起源的 部位， 并再次激动 单次折返期前收缩 连续折返心动过速，扑动或颤动 产生折返条件： 解剖或生理学环形通路 单向传导阻滞 回路传导的时间足够长，折回的冲 动落在原已兴奋心肌的不应期之外 相邻细胞ERP不均一 环形通路包括： 解剖性窦房结附近的心房肌，围绕腔静脉构成 环路 房室结附近有异常的侧支返回心房 心室壁浦肯野纤维末稍穿入心内膜， 再伸向外膜发生二支与心肌形成环路 功能性心肌缺血传导阻滞，相邻心肌ERP长 短不一 二、减少后除极和触发活动 1、减少早后除极（抑制Ca2+内流） 加速复极（缩短APD） 上移阈电位水平 增加最大舒张电位 2、减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流） 第二节 抗心律失常药的基本电 生理作用及药物分类 一、降低自律性 1、增加最大舒张电位 2、减慢4相自动除极速率 3、上移阈电位（阻Na+ 通道） 三、改变膜反应性（传导） 1、增加膜反应性 加快传导，取消单向 传导阻滞，终止折返激动 2、降低膜反应性 单向传导阻滞变为双 向传导阻滞，终止折返激动 四、延长不应期，终止折返 1、延长ERP ，绝对延长ERP 2、缩短APD ERP，相对延长ERP 3、邻近细胞ERP趋向均一 药物抗心律失常四种机制 1、 自律性 2、 或 传导 3、延长ERP或使相邻细胞ERP均一 4、减少后除极和触发活动 抗心律失常药的分类 类 钠通道阻滞药，阻滞钠通道程度分a、b、c三个亚类 a 类 适度阻钠，减慢传导，轻度阻钾延长复极 奎尼丁、普鲁卡因胺 b 类 轻度阻钠，传导略减慢或不变，加速复极 利多卡因，苯妥英钠 c 类 重度阻钠，明显减慢传导，对复极影响小 氟卡尼、普罗帕酮 类 -肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 类 延长的药物：胺碘酮、索他洛尔 类 钙拮抗药：维拉帕米 其他类 腺苷 第三节 抗心律失常药 a类药 奎尼丁（quinidine）1918 生物碱（金鸡纳树皮） 一、药理作用： 1、奎尼丁与心肌细胞膜Na+通道蛋白结合，阻 滞Na+内流 降低自律性（ 4相除极速度， 阈电位） 减慢传导（ 0相Na+ 内流， 0相上升速度、幅度） 延长ERP 2、抑制Ca2+内流负性肌力作用 3、阻滞K+通道，减少K+外流延长APD和ERP 4、阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速） 二、体内过程 吸收：生物利用度70%80% 分布：心肌 血浆1020倍 血浆蛋白结合率：80% 代谢：肝氧化（羟基化物仍有活性） 排泄：肾原型10%25% t1/2 ：6 h 、心衰，肝肾疾病延长 三、临床应用 广谱抗心律失常药 1、预防和转复心律（心房颤动、心房扑 动、室上性和室性心动过速） 2、治疗频发性室上性和室性早博 四、不良反应： 安全范围小，个体差异大，不良反应多 1、金鸡钠反应：恶心、呕吐、耳鸣、头昏 2、心血管：低血压、心力衰竭、传导阻滞，尖端 扭转型室性心动过速（奎尼丁晕厥 意识丧失，四肢抽搐、呼吸停止） 心室颤动或停搏 奎尼丁晕厥治疗：异丙肾上腺素或阿托品， 心率 110次/分，补钾、镁，电复律 五、药物相互作用 苯巴比妥、苯妥英钠（药酶诱导） 加速奎尼丁代谢 地高辛合用（降低地高辛清除率） 普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁（减慢奎尼丁肝代谢） 双香豆素、华法林（竞争与血浆蛋白结合，增加血药浓度） 普鲁卡因胺(procainamide) 一、药理作用 特点：1、作用弱于奎尼丁 2、电生理同奎尼丁（ 自律性， 传导，相对延 长ERP）但代谢产物有明显的III类药物特性 3、对室性心律失常较好 二、临床应用 1、室性心律失常（早搏、心动过速等），快V 给药危急病例 2、室上性心律失常不如奎尼丁 三、不良反应 1、心脏（窦性心动过缓，房室传导阻滞） 2、胃肠道（恶心、厌食） 3、过敏反应（皮疹、药热、WBC ） 4、系统性红斑狼疮综合征（长期）关 节痛、肌肉痛、胸膜炎、发热等 心衰、低血压、肝肾功能不全慎用 Ib类药 药物：利多卡因，苯妥英钠，美西律，妥卡尼 电生理特点：1、轻度阻Na+ ,促K+外流 2、相对延长ERP 3、选择希浦纤维和心室肌 用于室性心律失常（窄谱） 利多卡因（lidocaine）1963 一、药理作用 1、降低自律性（ 4相坡度， 室颤阈值） 2、传导性 治疗量对心室传导无影响，高浓度或细胞外高 K+减慢传导 细胞外K+低时促K+外流致超极化 加快传导 消除折返 心肌梗死区能减慢传导 消除折返 3、ERP相对延长 二、体内过程 1、不口服：首关消除（1/3入循环） 胃刺激（恶心、呕吐） 2、静注：作用时间短（20min） 3、肝代谢（全部） 严重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死产生耐受（与1-酸性糖蛋白合， 游离药物浓度） 三、临床应用 室性心律失常（早搏、心动过速、室颤） 心肌梗死急性期防室颤 苯妥英钠（Phenytoin Sodium） 一、药理作用 同利多卡因，轻抑Na+，促K+ 1、 自律性（ 最大舒张期电位，4相坡度） 2、相对延长ERP： APD ERP 3、传导：加快房室结传导（对抗强心苷中毒传导阻滞） 二、临床应用 1、室性心律失常 心肌梗死、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心律失常 强心苷中毒心律失常（竞争Na+-K+-ATP酶，改善房室传导） 2、其它：抗癫痫、治疗外周神经1 美西律（mexiletine） 妥卡尼（tocainide） 1、为利多卡因的衍生物，应用同利多卡因 2、可口服，无明显首关消除 3、t1/28h 4、常用于维持利多卡因疗效 普罗帕酮（propafenone） 一、药理作用 、阻滞Na+通道 减慢传导（心房、心室、浦肯野纤维） 降低自律性（浦肯野纤维） 延长ERP（亦阻通道） 、阻断受体和Ca2+通道（轻度），可致哮喘，心 动过缓和负性肌力作用 c类药明显阻滞钠通道（广谱） 二、临床应用(广谱) 室性和室上性心律失常（早搏、心动过速） 三、不良反应及注意事项 1、消化道：恶心、呕吐、味觉改变 2、心血管：窦性心动过缓、房室传导阻滞、 低血压、心衰 3、肝肾功能不全减量、病态窦房结综合征、房室 传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病禁用 II类 受体阻断药普萘洛尔 儿茶酚胺： 4相Na+内流 自律性 0相Ca2+内流（慢反应细胞） 传导 一、药理作用 1、降低自律性（窦房结、心房传导纤维、浦肯野纤维） 降低儿茶酚胺所致晚后除极 2、传导 治疗量：无作用 高浓度：减慢房室结及浦肯野纤维传导（膜稳定） 3、ERP：浦肯野纤维（治疗量 APD和ERP，高浓度则延长） 房室结（延长） 二、临床应用(室上性为主) 1、窦性心动过速（运动、情绪激动、甲亢、受 体亢进） 2、室上性心律失常（房扑，房颤，阵发性室上性 心动过速） 3、心肌梗死（减少心律失常发生，缩小梗死范围） III类 延长动作电位时程药 胺碘酮（amiodarone） 一、药理作用 抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道 阻断、受体 1、自律性：窦房结、浦肯野纤维 2、 传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道） 3、 APD和ERP ：心房和浦肯野纤（阻K+通道） 4、阻断、受体（非竞争性），松弛血管平滑肌，扩冠脉， 减少心肌耗氧量 二、体内过程 1、口服吸收慢：68h达峰，生物利用度 30%40% 2、与血浆蛋白结合率95% 3、代谢排泄慢：t数周，停药可维持46周 三、临床应用 广谱：室性、室上性（房颤，房扑，室上性、 室性心动过速） 三、不良反应与注意事项 1、静注过快：心动过缓，房室传导阻滞，BP 2、消化道：恶心、呕吐、肝功能异常 3、角膜微粒沉着（停药可恢复） 4、甲状腺功能亢进或低下（含碘）、间质性 肺炎、肺纤维化、碘过敏、房室传导阻滞 禁用 维拉帕米（verapamil） 一、药理作用 1、 自律性（ 4 相除期）：窦房结，房室结 2、 传导（ 0 相上升速率和振幅）：窦房结 房室结 3、 APD和ERP（延长相末段Ca2+ 通道恢复开 放 时间） 4、 消除后除极与触发活动 Iv类 钙通道阻滞药 二、临床用途 1、阵发性室上性心动过速，减慢房颤、房扑的心室率 2、心肌梗死、心肌缺血、强心苷中毒 室性早博 三、慎用或禁用 病态窦房结综合征，、度房室传导阻滞，心衰， 心源性休克 禁用 老年人、肾功能不良 慎用 腺苷（Adenosine） 作用：激活腺苷受体 1、激活K+通道（ATP） K+外流 膜超极化 自律性 2、抑制Ca2+内流 应用：室上性心律失常（快速静注，起效快） 延长AV结的ERP，减慢传导 抑制交感神经的兴奋性 第四节 快速型心律失常的用 药原则及药物选择 一、用药原则 1、先单用，后联合用药 2、以最小剂量取得满意疗效 3、先降低危险性，后缓解症状 4、注意药物的不良反应及致心律失常作用 二、药物选择 1、窦性心动过速：受体阻断或维拉帕米 2、房性早搏： 受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类 3、心房扑动、心房颤动：转律用奎尼丁（宜先用强心苷）、 胺碘酮；减慢心室率用受体阻断药、维拉帕米、强心苷 4、阵发性室上性心动过速：急性发作（维拉帕米、受体阻 断药、强心苷） ；慢性（强心苷、奎尼丁等） 5、室性早搏：普鲁卡因胺、美西律、胺碘酮 心肌梗死急性期利多卡因；强心苷中毒苯妥英钠 6、阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律、 胺碘酮等 7、心室纤颤：利多卡因、普鲁卡因胺 fDsK6NgRD3dh(qkAPJM5ZNL5CCph+OF9LS(%bcSn&XVP$gckD7sBCzSsZwBPcK&*rH(VsD3awz3(xvMma2Zkdc4sL!n-Cj*QQE+JrxA15zD-4FF7k%RL#8Gn)$NwdRin4v90xDRa%$T7NIFp)91#G50c5f1TsGc2oegZ1S+tm#1vokItge!74XtKtFml5RcfXxfDsHIGE!+Tl(Bg*y23d4nVPGT0F*G&oJdo$kto6E$Q(+sKzvAuSRV-&UVGB9Ur- buspSv%so2VlncGYE+G+a)Wnzbmg0%&4UgmW34d$D%59bfF8AmdB&x!hFWdBzyRBhrFVQCERadkdS1#j!HB!EYfR(s&GZ8qpNgMwaah#ObLatrzP2ab#M0Y$eHVwpuJMDMYztrizJXt4zIaYGV31wlYN73Sd!UULaai6y!d5YqRW80A*e$rrgjOA2S6GP1xKznP%3SK9g!sjkq$cZ0$8obnztZ3$x!mWo)gm4gkA0LcVcTtW%Ecmh1v2I6UiSux27VaXbpzI2l64OaBByqfp8UwhYGO&xO3Td)(2kTGNg(zr$DIUP0OG2IK-GG1+cgLY37$vlAt!8*bw+uZJm&4LNYtQTFw8nYER(I&K9X&GFGD2yXDsqbEDkAZmn9tKBFpGTJ%*m&x- 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