血液疾病课件慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病 Chronic myelocytic leukemia 慢性粒细胞白血病(CML) 分三期：慢性期、加速期、急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病 白细胞计数增高 可见各阶段 粒细胞 以中晚阶段为主 脾脏明显增大 甚至巨脾 90%以上存在 Ph染色体 和BCR/ABL 融合基因 慢性期 早期无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：乏力、低热、多汗、盗汗、体重等 腹胀、巨脾、脾梗塞脾区剧痛 50%肝轻至中度肿大 胸骨中下段压痛阳性 白细胞淤滞症：呼吸窘迫、头晕、神经精神症状、血栓 【临床表现】 加速期 不明原因发热、骨关节痛、贫血、出血加重及 脾脏进行性肿大 、原有治疗药物无效。 急变期 CML的终末期，临床表现与AL相似， 多为急粒变，20%-30%为急淋变， 偶有单核、巨核及红细胞等类型的急性变。 预后极差 1、血象 WBC：计数明显增高，可达（10-200）109L或更高， 中性粒细胞显著增多,可见各阶段粒细胞，以中性中幼、 晚幼、杆状核粒细胞增多为主； 原始和早幼粒细胞5（加速期及急变期原始细胞增多） 嗜酸、嗜碱粒细胞比例增高 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性 RBC：慢性期正常或轻度减少，加速及急变期 PLT：慢性期正常或，急变期 【实验室和辅助检查 】 2、骨髓象： 慢性期 n 增生明显至极度活跃 n 以粒系为主，粒/红比例明显增高 n 中性中、晚幼粒及杆状核粒细胞明显增多 n 原粒10 n 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 n 红系相对减少 n 巨核细胞正常或增多，晚期减少 n 中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效 时活性可增高，复发时又下降 n 骨髓活检：不同程度骨髓纤维化 加速期 原粒早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间 急变期 原粒早幼粒细胞30 CML慢性期骨髓象 3、细胞遗传学及分子生物学改变 n90以上CML患者细胞中出现Ph染色体（小的22号 染色体），显带分析为(9;22) (q34；q11) nRT-PCR检查：BCR-ABL融合基因（+） n5CML BCRABL融合基因阳性，Ph染色体阴性。 nPh染色体见于粒、红、单核、巨核、淋巴细胞，是 确定诊断的依据 n加速及急变期易有附加染色体的异常 4、血液生化 尿酸 LDH 溶菌酶 Ph染色体 t(9;22)(q34;q11 ) 400bp 200bp 600bp 500bp 300bp 100bp 90bp 165bp 2 1 M 图1 RT-PCR Bcr-abl融合基因电泳图 注：M：Marker; 1：b3a2；2：b2a2 P210bcr-abl（强酪氨酸激酶活性）作用 造血干/祖细胞增殖失控/自主生长 抗凋亡 黏附缺陷-血细胞提前释放至循环 BM增生极度活跃 肝脾肿大 WBC/PLT/RBC v 1.白细胞持续增高 2.脾大 3.典型的血象和骨髓象改变 4.NAP 5.Ph染色体 6.BCR-ABL融合基因 【诊断和鉴别诊断】 诊诊断依据 国际骨髓移植登记组对CML分期标准 分 期临床表现 慢性期 无明显症状 无加速期或急变期特点 加速期 常规治疗下难以控制白细胞数需加大剂量停药间期缩短 白细胞倍增时间小于5天 骨髓或血中原粒细胞10 骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞20 血中嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞20 常规治疗后贫血或血小板减少不改善 持续性血小板数增高 附加染色体异常（涉及新的克隆） 脾进行性肿大 发生绿色瘤或骨髓纤维化 急变期 骨髓或血中原粒细胞早幼粒细胞30 【鉴别诊断鉴别诊断】 一、 Ph染色体阳性的其他白血病 Ph染色体阳性急淋 无慢性期的CML急淋变 临床表现 中度脾肿大 脾肿大更明显 Ph染色体 缓解时消失 难以削减 复发时再现 BCR基因断裂点 50在M-BCR上游 M-BCR 蛋白产物为P190 蛋白产物为P210 类白 慢粒 原发病 感染、恶性肿瘤等 无 脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾） WBC 很少50109/L 可100109/L 中毒颗粒 常有 常无 嗜酸嗜碱细胞 正常 增多 NAP 强阳性 活性 Ph （-） （+） 治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解 二、类白血病反应 相似处：脾大、血象中WBC ，出现幼粒细胞 鉴别点： 多数WBC30109/L NAP阳性 Ph染色体（-） 骨髓纤维化改变： 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性 三、三、骨髓纤维化 治 疗 化学治疗 干 扰 素 伊马替尼 异基因造血干细胞移植 治疗原则 着重于慢性期的治疗， 力争分子水平的缓解和治愈 慢 性 期 CML疗效评估指标 血液学完全缓解（HCR）： 血象、骨髓象恢复正常 细胞遗传学缓解 显著细胞遗传学缓解（MCyR）： 骨髓Ph阳性细胞35 完全细胞遗传学缓解（CCyR): 骨髓Ph阳性细胞为0 分子生物学缓解 完全分子学缓解（CMoR): BCR/ABL转录本定量阴性 主要分子学缓解（MMoR) BCR/ABL较治疗前基数下降3log (一）化学治疗 1.羟基脲 首选化疗药 是S期特异性抑制DNA合成剂，起效快，持续时间短，需小 剂量维持。 2.白消安（马利兰） 烷化剂,作用于早期祖细胞 23周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-4周 WBC20109 L时减半量, WBC10109 L时停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制 目前很少应用 只能达到血液学缓解，不改变生存期(40个月左右 ) 3.靛玉红 从当归芦荟丸主要成分青黛中提取 用药20-40天白细胞下降 副作用:腹泻、恶心、骨关节痛、浮肿等 4.小剂量阿糖胞苷 15-30mg/m2.d IVD/IH，连用10天 常与干扰素合用 少数Ph（）细胞,甚或转阴 干扰素（干扰素（IFN-IFN-） 用法： 300-500万U IH 每周3-7次，持续一年或更长 常与羟基脲、小剂量Ara-C、HHT合用 疗效： 血液学完全缓解（HCR):50-70% 细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%。 对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状 （二）生物治疗 甲磺酸伊马替尼（格 (三）甲磺酸伊马替尼（格列卫） 是特异地针对BCR-ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物 与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合 竞争 阻断 ATP与ABL结合 抑制 ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移 至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程 预防ABL诱导的细胞增生、凋亡所需能量传递 还可以抑制其他两种酪氨酸激酶，即PDGF-R和c-Kit PP P ADP P P PP P ATP 信号转导 底物 效应分子 Bcr-Abl的信号转导 n激酶结构域通过磷 酸化激活底物蛋白 如PI3激酶 n激活的底物启动细 胞增殖和生存中信 号级联反应 Bcr-Abl 甲磺酸伊马替尼：作用机制 n甲磺酸伊马替尼占 据了Abl激酶结构 域中的ATP结合位 点 n这阻止了底物磷酸 化和信号转导 n信号的缺失抑制了 增殖和存活 P PP P ATP SIGNALING 甲磺酸 伊马替尼 Bcr-Abl Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. 适用症： Ph(BCR-ABL)阳性的慢性期、加速期、急变期CML 方 法： 慢性期 400mg/d 急变期和加速期 600-800mg/d 疗 效： 慢性期 初治 HCR 98%；CyR 83%； MoR 68% 干扰扰素治疗疗失败败者HCR 95%； CyR 60%； MoR 41% BCL-ABL融合基因转转阴 7% 副作用： 中性粒细细胞、血小板 恶恶心、呕吐、腹泻、水肿肿、皮疹、肌痛 问 题： 维维持用药时间药时间、如何克服耐药药 Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. N Engl J Med. 2002;346:645-652 Talpaz M, Silver RT, Drucker BJ, et al. Blood. 2002;99:3530-3539 Data on file. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 100 80 60 40 20 0 显著细胞遗传学缓解率 完全细胞遗传学缓解率 慢性早期 慢性晚期加速期急变期 患者缓解率（） 85% 76% 49% 30% 21% 15% 14% 5% 越早应用越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高格列卫细胞遗传学缓解率越高 ! 异基因造血干细细胞移植（AllOSCT）是唯一能治愈CML的方法 时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行 条件：HLA相合同胞或无关供者，45岁以下 疗效：HLA相合同胞3-5年无病生存率达60-80% 无关供者3-5年无病生存率达35-57% 风险：风险评估积分2分者，移植相关死亡率31， 可作为为一线线治疗疗 风险评估积分3分者，可先行伊马马替尼治疗疗， 无效时时再考虑虑AllOSCT 非清髓性造血干细胞移植年龄较大，不适和常规移植。 自体移植少数可获得短暂细胞学缓解，存活期长于常规化疗者 （四）骨髓移植 偶用于伴有腹胀的巨脾以缓解症状，