华法林的药物基因组学宫田敏行

NCVC 华法林的药物基因组学 Toshiyuki MIYATA, PhD 日本 大阪 国立循环环器病中心研究所 the 19th Great Wall International Congress of Cardiology, October 24, 2008, 13:30-14:00 内容 华法林的抗凝作用机制 影响华法林药效的基因, CYP2C9 与 VKORC1 基因型频率 基于基因型的前瞻性临床研究 华法林 华法林是心血管病医疗中临床常用的药物，其 疗效肯定. 然而，临床上确定华法林的个体适宜剂量存在 一定的困难。主要表现为个体因素及外界因素 的多变性对剂量的影响明显，从而需要在用药 过程中对患者进行频繁的INR检测。 维生素K与华法林相似的化学结构 华法林 维生素K1(叶绿醌) 维生素K得名于koagulation（凝固） Henrik Dam and Edward Doisy 1943 年 诺贝尔生理学及医学奖 维生素K的特点： 缺乏维生素K导致血液凝固障碍 defect in koagulation(瑞典语凝固) Dr. Dam 是丹麦人. Vitamin K Cycle and Anticoagulant Mechanism of Warfarin CH3 R OH OH O O O R CH3 g-谷氨酰羧化酶 VKORC1 凝血酶原前体 C C C HOOC COOH 凝血酶原 C C C HOOC H 还原态 Vitamin K 环氧化 Vitamin K Warfarin 由CYP2C9 降解 抑 制 谷 氨 酸 g-羧基谷氨酸 CYP2C9 华法林降解酶 华法林半衰期 VKORC1 华法林靶基因 华法林敏感性 影响华法林量效关系的基因 华法林的个体因素 多样性 基因因素, VKORC1, CYP2C9 年龄 环境因素 依从性 自然维生素K摄入量 疾病状态 药物相互作用 724名日本人中 CYP2C9的错义突变 Blue: Deleterious mutations Yin et al, Hypertens Res, 2008 CYP2C9*3 等位基因 频频率 3.2% 杂合性 6.5% 有害的 错义突变 等位基因 频率. 3.7% 杂合性 7.3% 单倍体型 NCVC*欧洲* 频率, % VKORC1单倍体型频率的种族差异 A型 非A型 38 62 91 9 亚洲* 89 11 与华法林需要剂 量低有关 与华法林需要剂量 高有关 *taken from NEJM, 2005, *Kimura et al., 2008 日本人中VKORC1/CYP2C9 的基因型频率 华法林 high low CYP 2C9 w/w w/*3 *3/*3 华法林 VKORC1 non-A /non-A non-A/AA/A highlow 0.0080.1640.828 Genotype frequency 0.0080.154 0.775 0.936 0.0010.0100.0520.063 0.0000.0000.0000.001 白种人（高加索人）中 VKORC1/CYP2C9的基因型频频率 华法林 high low CYP 2C9 w/w w/*3 *3/*3 华法林 VKORC1 non-A /non-A non-A/AA/A highlow 0.3410.4370.140 Genotype frequency 0.2200.282 0.0900.645 0.1080.1380.0440.316 0.0130.0170.0050.039 日本人华法林日剂量与基因型相关性的 分析 男性(%) 年龄 (Years) 体重 (kg) 华法林剂量 (mg/日) 华法林剂量范围(mg/日) 66 (71) 68.1 10.6 59.8 9.7 2.96 1.06 1.00 - 5.50 Kimura et al., Thromb Res, 2007 就诊于NCVC心血管病区的93名日本籍病 人参加了此研究. 上述病人的抗凝强度稳定 控制于INR of 1.6-2.6. 不同VKORC1和CYP2C9基因型与华法林的 日剂量差异 VKORC1, 3730GA AA (80)AG (14) p=0.005 2.83 +/- 1.00 3.68 +/- 1.12 Warfarin (mg/day) CYP2C9*3, Ile359Leu WT (88)Hetero (9) (N) p=0.016 3.05 +/- 1.05 2.17 +/- 0.84 Warfarin mg +/- SD Kimura et al., Thromb Res, 2007 年龄、性别、体重与特定基因变异对华 法林剂量影响作用的多元回归分析 独立影响因素 Std # Pi x 100 #:Standardized regression coefficient. *: PA GGCX, 8016GA CYP2C9*3, 42613AC -0.141 0.786 0.374 0.735 -0.451 -0.847 1.69 8.12 7.78 5.88 4.60 5.19 Kimura et al., Thromb Res, 2007 所有因素中此6个变量对其 中33华法林总剂量变异 存在直接影响. age, sex, weight,age, sex, weight, interacting drugsinteracting drugs VKORC1 单体型 未知因素45% 非基因因素 15% CYP2C9 基因型 30% (9-37%) 10% (6-22%) 总结：影响华法林剂量个体 间多样性的因素 内 容 华华法林抗凝机制 影响华华法林治疗剂疗剂 量的基因, CYP2C9 和 VKORC1 的遗传频遗传频 率 基于基因型的前瞻性临床研究 华华法林药药物基因组组学的前瞻性研究 Gage et al., Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin Pharmacol Ther. 2008, 84(3):326-31. Wen et al., Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2008, 84(1):83-9. Caraco et al., CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study. Clin Pharmacol Ther. 2008, 83(3):460- 70. Anderson et al., Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation. Circulation. 2007, 116(22):2563-70. 前瞻性研究 Wen et al., Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2008, 84(1):83-9. 台湾的一项前瞻性研究，对108名初次接受华法林治疗 的汉族中国人以CYP2C9和VKORC1基因多态性为指导 确定华法林初始治疗剂量。根据基因型确定华法林剂量 后，83的病人在两周内达到了稳定的治疗INR强度， 无出血或血栓栓塞事件发生。10（11例）的病人 INR4，但在研究过程中并未发生临床出血事件。在 12周时，69的病人华法林维持量与初始预计值相同。 该研究还不足以支持对患者进行以基 因型为指导的香豆素类药物治疗的初 始剂量确定 Mannucci et al., J Thromb Haemost, 6, 1450-52, 2008 华华法林药药物基因组组学的前瞻性研究 存 在 的 问 题 根据基因型调整华法林剂量是否优于目前基于 INR调整华法林剂量？ 该方案产生的效益是否大于基因型检测所需的 花费? 基因分型是否会延迟患者开始抗凝治疗的时机 ? 该方案提供的证据是否不足够可靠,但却导致医 生据此减少了维持治疗期间进行INR检测的频 率? Mannucci et al., J Thromb Haemost, 6, 1450-52, 2008 重点信息及思考 该研究还不足以支持对患者进行初始香豆素类药物治 疗时以基因型为指导确定初始剂量。目前已经明确 VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林的量效关 系存在影响。以基因型不同对华法林剂量作出调整有 助于减少严重不良反应的发生。为明确这一点，需要 开展前瞻性设计的临床研究，以确定基于基因型的华 法林药物调整方案的有效性。许多亚洲人携带相同的 CYP2C9和VKORC1基因型，所以有可能在这些患 者中检测到与华法令剂量相关的其它基因型，从而为 他们确定合适的华法林剂量。 致 谢 Interindividual variability in warfarin dose Cerebrovascular Division Drs. Kazuyuki NAGATSUKA, Haruko YAMAMOTO, Kotaro MIYASHITA, Yasuhisa AKAIWA, Ryoichi OTSUBO, Toshiho OTSUKI, Kazuo MINEMATSU, Hiroaki NARITOMI Div. Transfusion Medicine Dr. Shigeki MIYATA Dept. Preventive Cardiology Drs. Yoshihiro KOKUBO, Akira OKAYAMA Research Institute Drs. Tong YIN, Rina KIMURA, Akiko KADA, Shigeno