结直肠癌新辅助化疗进展

1 结直肠癌新辅助化疗进展 山东省肿瘤医院 徐忠法 2 结直肠癌常见，发病率呈上升趋势！ 全世界每年以2%速度上升 中国上海每年以4.2%速度上升 3 结直肠癌排第几位？ 全球癌症： 发病排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌 死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌 现患排位：肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌 4 中国十大恶性肿瘤 恶性肿瘤 死亡率(110万) 第1位 肺癌 46.42 第2位 肝癌 30.39 第第3 3位位 大肠癌大肠癌 11.2911.29 第4位 胃癌 11.0 第5位 鼻咽癌 8.48 第6位 食管癌 5.82 第7位 乳腺癌 4.7 第8位 白血病 4.17 第9位 膀胱癌 2.4 第10位 宫颈癌 0.75 5 Four goals of colorectal Cancer Treatment Local Control Long-term Survival Preservation of Anal Sphincter, Bladder, and Sexual Function Maintenance or Improvement in Quality of Life 6 外科手术 -结直肠癌最主要最有效的手段 过去 根治性切除 + 挽救生命 现在 根治+保存功能+提高生 活质量（去除肿瘤、延 长生命、保住肛门排便 功能、降低性功能和排 尿功能的损害） 7 外科治疗水平有提高 但效果仍不够理想 美国癌症协会（1940-1960） 25000例结直肠癌外科治疗 结肠癌 5年生存率 48-56% 直肠癌 5年生存率 44-50% 英国牛津大学临床试验中心（1960-1987） 32000例结直肠癌外科治疗 结肠癌 5年生存率 56.1% 直肠癌 5年生存率 45.1% 8 中山大学肿瘤医院1114例结直肠癌根治术 生存率（%） （ 1990.1-1999.12 ） 例数3年5年 结肠癌41080.975.7 直肠癌70474.466.4 合计111476.769.7 9 提高结直肠癌生存率的途径 1.合理、完善的手术治疗 2.辅助放疗、辅助化疗 3.生物学治疗 4.综合辅助治疗 10 新辅助化疗 对较晚期的结直肠癌术前进行的化疗.其目的： 1. 减轻肿瘤负荷 2. 降低临床分期 3. 提高手术的切除率和根治性切除率 4. 为最大限度的保留器官功能创造条件 11 新辅助化疗 新辅助化疗自20世纪70年代应用于临床以来 已取得了令人鼓舞的治疗效果。近年来，结直肠 癌的新辅助化疗已成为结直肠癌综合治疗的重要 组成部分，并越来越受到人们的重视。尤其对结 直肠癌肝转移病人的新辅助化疗，已取得较多的 循证医学证据。 12 新辅助化疗的原则 1. 科学的病例选择 2. 病人的身体状况和经济状况可以耐受 3. 合理的时机、方案和治疗途径 13 新辅助化疗的适应证 对于结直肠癌患者术前新辅助治疗的选择主要 依据术前的临床评估，特别是术前针对临床分期的 科学评价，近年来，MRI 、直肠腔内B超、PET及分 子生物学诊断等的应用，使临床分期更准确，对新 辅助化疗方案的制订提供了较为科学的依据。 14 新辅助化疗的适应证 结合NCCN指南，新辅助治疗适应证： 1. 局部T3 , AnyT N1-2的患者。期望通过新辅助治疗提高根治 切除率和生存率，降低复发率。最大限度保留器官功能。 2. T4期的结直肠癌， 期望通过新辅助治疗提高切除率，并使 部分患者的肿瘤降期达到R0切除。 3. 已有远处转移（肝转移或肺转移）的患者，特别是有不可切 除转移病灶，可通过新辅助化疗，由不可切除病灶变为可切 除病灶，提高晚期患者的生存期并改善预后。 15 局部晚期病人的新辅助化疗 对于无远处转移的T3 和 Tany N12 肿瘤， 术前新辅助放化疗已成为金标准。临床资料 表明：对提高R0切除率、生存率、最大程度 地保留器官功能、降低局部复发率有重要意 义。但单纯新辅助化疗的临床研究较少，期 待大组前瞻性随机对照研究。 16 肝转移病人的新辅助化疗 近年来的研究结果表明，对于肝转移 病灶切除困难的患者，术前新辅助化疗的 应用有利于病灶的缩小、降期和降级，使 其变为可施行手术切除。 17 可切除的 边缘可切除的不可切除的 化疗 + 手术 化疗 18 结直肠癌肝脏转移 手术 可手术切除 1020%无法手术切除 8090% 单纯内科治疗 五年生存率30% 五年生存率2% 总五年生存率7% 19 20 年 20 40 60 80 100 0 12345678910 生存率 (%) 91% 48% 30% 66% 33% 23% 52% p=0.01 Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658 可切除: 335 最初无法切除: 138 未接受手术治疗 肠癌肝转移患者接受肝转移灶切除的生存率 Paul Brousse Hospital - 473 patients (April 88 July 99) 0 21 生存优势优势： 5年生存达到3050% 可手术术切除 1020%无法手术术切除 8090% 12% 1530 % 新辅 助化疗 CRC肝转移 22 结直肠癌新辅助化疗途径 1. 经静脉的全身化疗(systemic chemotherapy)： 最为常用，应用日趋成熟，但存在全身毒副作用大、 肿瘤局部药物浓度低、部分病人无效等缺点。 2. 术前动脉灌注化疗（preoprative arteria infusion chemotherapy,PAIC）：有肿瘤区域药物 浓度高、全身毒副作用小等优点。近年开展较多， 可与全身化疗结合应用。 23 结直肠癌新辅助化疗途径 3. 腹腔灌注化疗（intra-abdominal perineal chemotherapy,IAPC）： 主要用于预防腹腔种植 转移和恶性腹水的治疗，可发生粘连性肠梗阻和 化学性腹膜炎等并发症，现今较少采用。 4. 淋巴靶向化疗（lymph nodetargeted chemotherapy）也称为药物性淋巴清扫。此方法 逐渐引起人们的重视。有前途，但难度大，不宜 普及。 24 新辅助化疗的疗程 p 应根据临床分期和化疗的疗效决定。每2个周期进 行一次疗效评估，以确定继续或终止新辅助化疗。 p一般进行2-6个周期, 以2-4个周期为宜。 25 新辅助化疗后手术时机的选择 根据化疗方案的特点和病人对化疗的反 应情况，以尽快，尽量安全为原则，合 理选择手术时机。 手术时机在化疗结束后2-4周最佳。 26 新辅助化疗方案的选择 由于目前有关新辅助化疗的大组前瞻性随机对 照研究较少，新辅助化疗方案的选择主要依据 对晚期结直肠癌化疗和术后辅助化疗的循证医 学研究结果。 术前对原发肿瘤的有关分子生物学检测如： EGFR、 VEGF、K-ras、Ki-67、 XRCC1基因多态 性分析等对新辅助治疗方案的选择正发挥越来 越重要的作用。 27 结直肠癌内科治疗的演变 28 常用的结直肠癌新辅助治疗方案 FOLFOX FOLFIRI FOLFOXIRI XELOX, XELIRI 化疗 + 分子靶向治疗 化疗+放疗 29 FOLFOX方案新辅助化疗的疗效 依循证医学证据，FOLFOX方案是目前结直肠癌新辅助 化疗的基本方案之一。 Wein 等对20例预计可手术结直肠癌肝转移病人行术前 新辅助化疗，研究结果表明：用FOLFOX方案新辅助化 疗后，CR：10%，PR：90%。治愈性切除率 80%, (16/20)。术后2年生存率80%，无瘤生存率50%。 Alberts等报道应用FOLFOX4方案行新辅助化疗：41 结直肠癌肝转移患者变为可行手术切除，术后中位生 存时间31.4个月，术后中位复发时间19个月，明显优 于单独应用化学药物治疗。 30 FOLFOX新辅助化疗的疗效 Adam等2004年报告对1439例结直肠癌肝转移 的治疗结果，其中335例（23%）直接行手术治疗 ，对1104例不能切除的患者，应用 FOLFOX或 FOLFOXIRI行新辅助化疗，158例（13）患者化 疗后成为可切除病灶而行切除治疗，使整组治愈 性切除率提高了10%，并且术后5年、10年生存率 分别达33和23%。 31 结直肠癌肝转移 Paul Brousse Hospital: 2047 patients (Apr 1988Dec 2003) 不能切除 最初不可切除 可切除 化疗: 1512 (74%) 14% 86% 28% 72% 切除: 740 Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658 患者数 32 不可切除的CRC肝转移患者采用FOLFOX方案 新辅助化疗的研究 第一作者发表年份例数缓解率根治性切除率 Bismuth1996 16-38% Adam2004152114% Tournguand200411154%24% Alberts200758441% 33 FOLFIRI用于新辅助化疗的疗效 意大利University of Sacred Heart的 Pozzo 等对50例不能切除的结直肠癌肝转移患者用 FOLFIRI方案新辅助化疗，有效率为 47.5%, 其 中13例病人(32.5%) 进行了潜在治愈性肝切除。 Tourniguand对109例不能切除的结直肠癌肝转移 患者用FOLFIRI方案新辅助化疗，有效率为 56%, 其中10例病人(9%) 进行了潜在治愈性肝切除。 34 不可切除的CRC肝转移患者采用FOLFIRI 方案新辅助化疗的研究 第一作者发表年份例数缓解率根治性切除率 Pozzo20044047%33% Tournguand200410956%9% Kohne200521464%7% Ho20054055%10% Falcone200812241%6-12% 35 FOLFOXIRI方案的新辅助化疗结果 2008年ASCO会议上，Alfredo Falcone报告 意大利西北肿瘤组在FOLFIRI方案基础上加奥 沙利铂治疗转移性结直肠癌的研究，FOLFIRI 组和FOLFOXIRI组CR分别为6%和8%，PR分别为 35%和58%，经新辅助化疗后手术切除率分别为 6%和15%，仅有肝转移的81例病人中FOLFOXIRI 组化疗后可手术率达36%，中位生存期分别为 16.7%和22.6%,他们认为FOLFOXIRI能提高疗效 而不降低耐受性。 36 FOLFOXIRI方案的新辅助化疗结果 第一作者发表年份 患者数缓解率根治性切除率 De La Camara20042264%41% Quenet20043472%38% Seium20053073%23% Delaunoit200526550%8% masi20067472%25% Falcone 200812266%15-36% 37 化疗+ERBITUX 治疗CRC肝转移 的疗效 38 转移性结直肠癌的一线治疗: 随机对照研究的反应率 39 47 36 46 0 10 20 30 40 50 60 Response rate Percentage (%) 21% 28% CRYSTAL (n=599/599) OPUS (n=168/169) FOLFIRI ERBITUX + CT FOLFOX 39 ERBITUX in phase II：24的肝转移由不可 切除变为可切除 ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + AIO/ irinotecan ERBITUX+ FOLFOX-4 No. of patients422143 Response rate (CR+PR) 45% a a 67% (10% CR) 72% (9% CR) Stable disease (SD)38%29%23% Disease control (CR+PR+MR+SD) 83%96%95% Peeters M, et al. Eur J Cancer Suppl 2005;3:188 (Abstract No. 664); Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319; Andr T, et al. ASCO GI (2007) (Abstract No. 334) Resection of metastases 24%24%23% (21% R0) Non-selected patients 40 FOLFOX-4 alone (n=168)ERBITUX + FOLFOX-4 (n=169) Phase II OPUS study: 切除率 Bokemeyer C, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3004; updated information presented) 总体切除率 R0切除率 率（） 率（） 41 2.5% 1.5% 6.0% 4.3% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 手术切除后无残留病灶（R0） 病人数 FOLFIRI alone (n=599)ERBITUX + FOLFIRI (n=599) *p=0.0025; *p=0.0034 Phase III CRYSTAL study: 以治愈为目的的手术切除 * * Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001; updated information presented) 42 FOLFIRI alone (n=134)ERBITUX + FOLFIRI (n=122) Phase III CRYSTAL study: 转移灶局限于肝脏，行R0切除 4.5% 9.8% 切除后无残留病灶 (R0) 0 2 4 6 8 10 12 14 病人数 Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001; updated information presented) 43 205 (14%) 9 (7%) 14% 7% 20% Resectable 1645 Pts Non- r