医学课件肾上腺皮质激素类药物

第三十五章 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical hormones drug 制作：肖 逸 目的要求： 了解内源性皮质激素的分泌、调节、 分类；促皮质激素及皮质激素抑制药；盐 皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制 免疫、抗休克作用机制；不良反应及其防 治、作用特点及临床应用。 一概述： 肾上腺皮质分泌-甾体化合物，受垂体前叶 ACTH调节，包括三类： 盐皮质激素：球状带，醛固酮等； 糖皮质激素(glucocorticoids.GC)：束状 带，氢化可的松和可的松。 性激素：网状带。 (一)糖皮质激素生理效应： 1糖代谢：维持正常糖代谢。 2蛋白质代谢：引起负氮平衡。 3脂肪代谢：促进分解并抑制合成。 4水盐代谢：生理量远较醛固酮弱。 5允许作用：对组织细胞的间接作用。 6核酸代谢：影响三大物质代谢的基础。 (二)药理意义： 生理量主要维持机体正常功能，超生理量可 产生显著药理作用。 自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效 后，逐渐得到广泛应用。 改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。 二构效关系：基本结构为甾核。 （一）活性结构： C3酮基、C45双键和C20羰基； 糖皮质激素C17有OH，C11有0或OH；盐皮质激 素C17无OH，C11无O或有O但与C18相连。 （二）结构改造： 引入双键(C12)、甲基使稳定性提高、抗炎作 用增强；引入氟则抗炎作用更强。 三体内过程： 1.吸收：口服与脂溶性成正比，肌注与水溶性 成正比；皮肤、结膜等可吸收。 2.分布：蛋白结合率高(CBG)，可达饱和。 3.代谢：45位还原、3位酮基羟化；合成激 素不易灭活，T1/2长。 肝、肾功不全者4还原酶活性降低、甲亢 时该酶活性升高。 可的松和泼尼松需转化才有活性。 药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。 4排泄：小便排出，大部为代谢失活物。 四激素基本作用机制： 主要通过与激素受体结合而发挥。 G-R约800个氨基酸构成，含激素结合 区、DNA结合区及抗原决定区。 （G-R与经典作用有关、G-R与病理状态有关） G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP 70等结合 成复合体，处于非激活状态； GC和G-R结合，发生构象变化，暴露出分子 内部的DNA结合区-激活； 进入胞核，DNA结合区与靶基因GRE结合，改 变转录，影响RNA和蛋白质合成。 GRE： 正性GRE(+GRE)：可诱导一些如抑制组胺、 激肽等的蛋白质合成； 负性GRE(-GRE)：可减少某些特异蛋白质如 IL、TNF等的合成； 其双重作用产生生理或药理效应。 五药理作用与临床应用： (一)抗炎作用： 1抗炎作用特点： 作用强大：减轻、改善早期（或急性）炎症 症状；防止晚期（或慢性）炎症后遗症。 无特异性：抗各种炎症。 可局部应用。 2抗炎作用机制： 抑制或对抗有关细胞因子： IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。 抑制炎症介质生成： 白三烯、PG；缓激肽；NO。 诱导炎细胞凋亡。 其他抗炎作用及其进展。 3应用： （1）严重感染：常作辅助治疗。 （2）防止重要器官受损：消炎止痛、防止 瘢痕和粘连、炎症后遗症。 （3）其它：局部应用。 (二)免疫抑制作用： 1作用环节：抑制免疫反应各阶段。 2作用机制： 抑制抗原吞噬和处理； 影响淋巴细胞； 干扰补体参与免疫反应； 抑制免疫性炎症反应。 其他相关研究进展。 3临床应用： 过敏反应：缓解症状、减轻损害；易致副 作用，一般过敏疾病不用。 自身免疫性疾病：类风湿、红斑狼疮、剥 脱性皮炎、肾病综合征等。 器官移植的排斥反应。 (三)抗休克作用： 1作用机制： 与抗炎、抑制免疫有关。 减少心肌抑制因子形成。 扩张痉挛血管和增强心肌收缩。 抗毒：提高机体对内毒素耐受力。 抑制体温中枢、有退热作用。 2临床应用：各类休克，疗效差别大。 (四)其它作用： 1.血液和造血系统： 对血小板减少性紫癜等有较好疗效。 增加中性粒细胞，缓解再障。 减少淋巴细胞，急淋有一定疗效。 2.中枢：提高兴奋性、降低兴奋阈值。 3.消化系统：可诱发或加重溃疡病。 六不良反应： (一)类皮质功能亢进综合征： 1水盐代谢紊乱：类醛固酮样作用。 2三大物质代谢紊乱：类皮功亢进，如糖尿 、皮肤变薄；满月脸、水牛背；多毛、痤疮等 ；蛋白质分解加重尿毒症；负氮平衡致发育障 碍、骨质疏松，注意补充维D、钙等。 (二)诱发和加重感染： 降低防御机能，诱发感染或使潜在感染扩散 、静止病灶复燃，甚至发展为败血症。 无抗菌作用，作严重感染辅助治疗时必须同 时使用足量、有效抗菌药。 注意真菌感染及真菌性败血症；病毒感染一 般不用激素。 (三)停药症候群： 1医源性皮功不全症： 2反跳现象：原有疾病复发或恶化。 3停药症状：出现原来疾病没有的症状。 上述症状给予足量激素迅速控制，防止皮功 不足危象，然后逐渐减量停药。 合理给药方法可避免或减轻皮功抑制。 (四)其他不良反应： 1.消化系统：诱发或加剧溃疡、出血或穿孔 ，溃疡者禁用；可诱发胰腺炎。 2.影响伤口愈合：促进蛋白质分解、抑制合 成及延缓肉芽组织形成。 3.失眠、欣快、幻觉甚至精神失常等；个别 病人可发生男性化；致畸。 七用法及疗程： 1替代疗法： 皮功减退症、垂体前叶功能减退及肾上腺次 、全切除术后。 2突击疗法： 严重感染、各种休克、危重症抢救等，宜大 剂量静脉给药，疗程一般不超过3天。 3一般剂量长期疗法： 肾病综合征、顽固哮喘、恶性淋巴瘤等用大 剂量激素产生疗效后渐减至最小维持量。 每日一次疗法和隔日疗法：较少影响皮功， 防止废用性萎缩。 长程疗法停药应逐渐减量、给适量ACTH。 八禁忌证：以下情况一般禁用 皮功亢进症； 缺乏有效抗菌药的感染； 消化性溃疡、角膜溃疡、创伤修复期； 严重精神病或癫痫病史； 严重糖尿病和高血压； 妊娠初期。 盐皮质激素 醛固酮和去氧皮质酮等，促进肾对Na+、Cl 的重吸收和K+、H+的排出。 有一定糖皮质激素样作用但很弱。 主要用于慢性肾上腺皮质功能减退症，纠正 水、电解质紊乱。 促皮质激素和皮质激素抑制药 （一）促皮质激素ACTH： ACTH由垂体前叶分泌，能促进肾上腺皮质增 生，增加氢可、皮质酮及雄激素