医学课件抗恶性肿瘤药合理应用

广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College 概 述 v恶性肿瘤：常见病，多发病。 v病因、发病机制、临床表现尚未阐明。 v防治效果不理想，以综合治疗为主。 v抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细 胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已 取得较高疗效。 抗恶性肿瘤药作用部位示意图 : 嘌嘌 呤呤 合合 成成 嘧嘧 啶啶 合合 成成 核核 苷苷 酸酸 脱脱 氧氧 核核 苷苷 酸酸 D D N N A A R R N N A A 蛋蛋 白白 质质 酶酶 等等 微微 管管 6-6-巯巯 嘌呤嘌呤 5-5-FUFU 甲氨甲氨 蝶呤蝶呤 阿糖阿糖 胞苷胞苷 博来博来 霉素霉素 烷化剂烷化剂, ,顺铂顺铂, ,丝裂霉素丝裂霉素 长春长春 新碱新碱 三尖杉酯碱三尖杉酯碱 L-L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶 放线菌素放线菌素D D 柔红霉素柔红霉素, ,依托泊依托泊, ,安吖啶安吖啶 作用机制及分类 v影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药 物（抗代谢药） (1)阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤 (2)阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU (3)阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤 (4)阻止核苷酸还原酶 羟基脲 (5)阻止DNA多聚酶 阿糖胞 苷 v直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博 来霉素、丝裂霉素 作用机制及分类 v干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌 素D、柔红霉素 v影响蛋白质合成 (1)影响纺锤丝形成和功能 紫杉醇 (2)干扰核蛋白体功能 三尖杉 酯碱 (3)干扰氨基酸供应 L门冬 酰胺酶 v影响激素平衡：肾上腺皮质激素等 细胞增殖周期动力学 药物按对细胞周期作用不同，分二类 周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞 烷化剂（氮芥） 抗癌抗生素（丝裂霉素） 周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞 S期甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 M期长春碱类 G2期和M期紫杉醇 细胞增殖周期及药物作用示意图 周周 期期 非非 特特 异异 性性 药药 物物 非增殖细胞群非增殖细胞群 肿瘤复发根源肿瘤复发根源 对药物不敏感对药物不敏感 GG 2 2 MM GG 1 1 无增殖能无增殖能 力细胞力细胞 死死 亡亡 静止静止 期期GG 0 0 S S 增殖细胞群增殖细胞群 使肿瘤增大使肿瘤增大 对药物敏感对药物敏感 周期特异性药物周期特异性药物 烷化剂烷化剂 抗癌抗癌 抗生素抗生素 抗代谢药抗代谢药长春新碱类长春新碱类 抗肿瘤药不良反应 v胃肠道反应：消化道上皮细 胞增殖较快。 v骨髓抑制：敏感性决定于血 细胞半衰期长短。 v脱发：毛囊增殖活跃。 v过敏反应：多肽类或蛋白质 类。 v局部刺激性。 共有共有 不良不良 反应反应 抗肿瘤药不良反应 v神经系统：长春新碱 v肺部毒性：甲氨喋呤、博来霉素 v心脏毒性：蒽环类抗生素 v肝毒性：鬼臼毒素类 v泌尿系统毒性：环磷酰胺 v皮肤反应：博来霉素 v眼部毒性：烷化剂、铂类、抗代 谢药。 特殊特殊 不良不良 反应反应 第一节 干扰核酸生物合成药物 v抗代谢药 v化学结构与叶酸、嘌呤碱 、嘧啶碱等相似。 v主要作用于S期细胞 甲氨喋呤methotrexate MTX v机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢 叶酸不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍 ，DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。 v应用：主要用于急性白血病。 氟尿嘧啶fluorouracil 5-FU v机制：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧 尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸（ dTMP），使DNA合成受阻。或在体内 转换成5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物掺 入RNA中，阻碍RNA和蛋白质合成。 vv应用应用：消化道：消化道 癌，乳腺癌等癌，乳腺癌等 。 尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶 巯嘌呤mercaptopurine 6-MP v机制：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内 转变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸 转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢 。 v应用：儿童急性淋巴白血病等。 腺嘌呤腺嘌呤巯嘌呤巯嘌呤 羟基脲hydroxyurea HU v机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷 酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合 成，选择性作用S期。 v应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。 羟基脲羟基脲 阿糖胞苷cytarabine Ara-C v机制：DNA多聚酶 抑制剂，阻止DNA 合成，也可掺入 DNA，干扰复制， 此外还阻断胞嘧啶 核苷酸还原成脱氧 胞嘧啶核苷酸。 v应用：急性粒细胞 白血病或单核细胞 白血病等。 胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 阿糖胞苷阿糖胞苷 第二节 破坏DNA结构和功能药物 v烷化剂alkylating agents: v抗生素类： v金属化合物： v喜树碱碱： 环磷酰胺cyclophosphamide CTX v机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生 烷化。非周期特异性药物。本药还有免 疫抑制作用。 v应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血 病、儿童神经母细胞瘤等。 磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 塞替派thiotepa TEPA v机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内 DNA组成的碱基结合，抑制瘤细胞 分裂。 v特点与作用：刺激性小，对肿瘤选 择性高，对多种癌瘤有效。 白消安busulfan BUS v机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内 解离后起烷化作用。抑制粒细胞生 成。 v应用：慢性粒细胞白血病。 亚硝脲类nitrosoureas v本类药物以亚硝脲为基础： N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀 BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲 环亚硝脲。 v特点与应用：易透过血脑屏障。用于治 疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。 博来霉素bleomycin BLM v机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌 呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合 ，引起DNA单链或双链断裂。 v应用：鳞状上皮癌。 结构包括几种稀有氨基酸、结构包括几种稀有氨基酸、 糖、糖、1 1个嘧啶环及个嘧啶环及1 1个平面结构的个平面结构的 双噻唑。第二代双噻唑。第二代匹来霉素匹来霉素肺毒性肺毒性 小。小。利博霉素利博霉素的肺毒性更小。的肺毒性更小。 丝裂霉素mitomycin C MMC v机制：有烷化作用，能与DNA双链交叉 联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA 断裂，周期非特异性药物。 v应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌， 肺癌，白血病，淋巴瘤。 顺铂 卡铂 v机制：Cisplatin中二价铂与DNA上的碱 基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联 结，破坏DNA的结构与功能。 v应用：广谱，对多种实体肿瘤有效。 vCarboplatin为第二代铂类抗肿瘤药，作 用相似，消化道、肾及耳毒性比顺铂低 。 卡铂卡铂顺铂顺铂 喜树碱 羟喜树碱 v机制：两药能干扰DNA拓扑异构酶， 破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为 周期特异性药物，主要作用于S期，延缓 G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无 交叉耐药性。 v应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜 上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜 树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血 病。 喜树碱类喜树碱类 第三节 干扰转录RNA的药物 影响转录过程的药物，主要 是指一些能嵌入DNA中，干扰模 板功能的药物，它们包括放线菌 素D、柔红霉素、阿霉素，光辉 霉素等。 放线菌素Dactinomycin D v机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的 鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与 DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（ 转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期 非特异性药物。 v应用：窄谱，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤 、神经母细胞瘤、霍奇金病等。 肌肌 氨氨 酸酸 L L 脯脯 氨氨 酸酸 D D缬氨酸缬氨酸 L L苏氨酸苏氨酸 L L甲基甲基 缬氨酸缬氨酸 色素环色素环 肽肽 链链 柔红霉素 多柔比星 v机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基 对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录 。 v应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞 白血病。阿霉素还用于实体瘤 多柔比星多柔比星 柔红霉素柔红霉素 普卡霉素plicamycin 光辉霉素,mithramycin v机制：同柔红霉素， 还能阻断甲状旁腺激 素对骨钙的代谢，降 低血钙。 vv应用应用：睾：睾 丸胚胎瘤丸胚胎瘤 第四节 干扰蛋白质合成药物 v影响微管蛋白的药物：秋水仙碱类、 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）；紫 杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）。 v通过影响核糖体功能：三尖杉酯碱类 。 v通过影响原料供应：L-门冬酰胺酶 长春 碱类 长春碱VLB长春新碱VCR v机制：有丝分裂停止于 M期，干扰纺缍丝微管 蛋白的合成。 vv应用应用：VLBVLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤用于急性白血病、恶性淋巴瘤 及绒毛膜上皮癌；及绒毛膜上皮癌；VCRVCR用于儿童急性淋巴用于儿童急性淋巴 细胞白血病。细胞白血病。 鬼臼毒 素类 依托泊苷etoposide,VP-16 替尼泊苷teniposide,VH-26 v机制：抑制DNA拓扑酶 v应用：VP-16用睾丸癌及 肺小细胞癌，VH-26用于 儿童白血病 紫杉醇 Paclitaxel v机制：促进 微管蛋白聚 合并抑制其 解聚，从而 影响纺锤体 的功能。 v应用：转移 性卵巢癌和 乳腺癌。 三尖杉 酯碱 v机制：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起 始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。 v应用：急性粒细胞白血病。 三尖杉酯碱三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱 homoharringtoninehomoharringtonine harringtonineharringtonine 门冬 酰胺酶 L-asparaginase L-asp v机制：水解门冬酰胺，使肿 瘤细胞缺乏门冬酰胺供应， 抑制其生长。 v应用：急性淋巴细胞白血病 。 第五节 激素类 激素与肿瘤关系早已为人们所注 意。在动物身上，用激素可诱发某些 肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时 ，体内的激素平衡受影响，使肿瘤生 长所依赖的条件发生变化，肿瘤生长 可因子受抑制。 糖皮质激素 抑制淋巴组织， 使淋巴细胞溶解，用 于急性淋巴细胞白血 病和恶性淋巴瘤。 抑制下丘脑及垂体 ，减少促间质细胞激素 分泌，从而雄激素分泌 ，尚可直接雄激素。用 于前列腺癌等。 已烯雌酚已烯雌酚强的松强的松 雌激素雌激素 雄激素 抑制垂体促