妇科常用激素系列介绍-----雌孕激素的临床运用上海中医

n妇科常用激素系列介绍（2 ） n-雌孕激素的临床运用 n上海中医药大学附属曙光医院 1 口服雌孕激素药物的发展 2 口服避孕药的发展 n性激素与女人 n性激素与避孕 n关于口服避孕药 n口服避孕药的安全性 n口服避孕药的发展方向与前景 3 什么是女性激素？ 女性激素，就是促进女性生殖器官的成熟和第二性征发 育并维持其正常功能的一类激素 主要由卵巢分泌 包括雌激素、 孕激素和 少量雄激素 子宫底 子宫颈 子宫体 卵巢 女性生殖系统解剖图 4 女性激素的代谢 n在肝脏代谢 n代谢为硫酸盐或葡萄糖醛酸盐等结合形式 n经肾脏排除 5 雌激素的生理作用 对代谢的作用 (1) 骨代谢：刺激成骨细胞的活动，抑制破骨细胞的活 动，加速骨的生长，促进钙盐沉积，并能促进骨骺软 骨的愈合 (2) 促进肝脏合成HDL，抑制LDL合成，减少胆固醇在动 脉管壁的沉积，有利于预防冠状动脉粥样硬化 (3) 水盐代谢：使体液向组织间隙转移，由于血容量减 少而引起醛固酮分泌，促进肾小管对水和钠的重吸收 ，从而导致水、钠潴留 6 孕激素是什么？ n孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，适应孕卵着床 和维持妊娠 n由于孕酮受体含量受雌激素调节，因此孕酮的绝大部 分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥 7 雌激素的其他作用 雌激素对皮肤更有弹性 雌激素与骨骼-促进钙盐沉积 8 对雌激素存在的误解 n通常雌激素被认为可引起肥胖，癌症，长斑等 等副作用 9 医生需要用雌激素的 两大类情况 n补充雌激素： n为了来月经 n为了乳房发育 n为了预防骨质疏 松 n为了保持皮肤弹 性 n应用雌孕激素： n为了避孕 n为了治疗疾病 n子宫性闭经（宫 腔粘连所致） n不育：子宫内膜 薄影响胚胎着床 n功能性子宫出血 10 口服避孕药的发展 n性激素与女人 n性激素与避孕 n关于口服避孕药 n口服避孕药的安全性 n口服避孕药的发展方向与前景 11 女人具备什么条件才能怀孕？ 12 女人需要具备的条件 n第一条件 n卵子 第二条件 第三 条 件 子宫与子宫内膜 输卵管 第 四 条 件 宫颈 13 牛郎与织女 相会何其易？何其难 排卵抑制 内膜改变 宫颈粘液改变 卵管功能改变 复方口服避孕药 复方口服避孕 药、绝育 复方口服避孕 药、避孕套 复方口服避孕药 、紧急避孕药、 宫内节育器 14 复方口服避孕药避孕机理 子宫颈黏液变稠， 阻碍精子穿透受精 抑制排卵 （垂体） 改变子宫内膜形态， 使得受精卵不易着床 改变输卵管蠕动状态 ，影响同步性 下丘脑-垂体-卵巢轴 (GnRH-FSH+LH-卵泡法语、生长、成熟、排卵） 孕激素 雌激素 宫颈粘液(生物屏障 ） 子宫内膜（影响内膜，干扰受精卵着床、发育） 输卵管（干扰受精卵着床） 15 常规避孕方法比较 避孕方式比尔指数 安全期法1447 体外射精法1038 避孕套714 宫内节育器0.93.6 复方口服避孕药0.030.1 n比尔指数是指每百名女性使用该方法一年，避孕失败的例数。比尔指数越小，则说明 此种避孕方法效果越好。 n如采用安全期法的比尔指数为3，即指在100名女性采取安全性法避孕一年，将会有 1447例女性怀孕。 n如上表所示：复方口服避孕药的避孕失败率最低。 16 口服避孕药的发展 n性激素与女人 n性激素与避孕 n关于口服避孕药 n口服避孕药的安全性 n口服避孕药的发展方向与前景 17 复方口服避孕药避孕机理 子宫颈黏液变稠， 阻碍精子穿透受精 抑制排卵 （垂体） 改变子宫内膜形态， 使得受精卵不易着床 改变输卵管蠕动状态 ，影响同步性 下丘脑-垂体-卵巢轴 (GnRH-FSH+LH-卵泡法语、生长、成熟、排卵） 孕激素 雌激素 宫颈粘液(生物屏障 ） 子宫内膜（影响内膜，干扰受精卵着床、发育） 输卵管（干扰受精卵着床） 18 第一种口服避孕药 n1960 年6月，第一个复方口服避孕 药经美国食品与药物管理局(FDA ) 批准在美国上市, 其商品名为 Enovid-10, 含异炔诺酮9. 85 mg, 炔雌醇甲醚150 g。由于其避孕效 果近100% , 很快在世界范围得到普 遍采用。 n1961年，德国先灵公司在澳大利亚 和德国推出了Anovlar，是欧洲市场 上第一个口服避孕药。 Enovid-10 Anovlar 翁梨驹, 吴尚纯.实用妇产科杂志. 2001; 17(6): 315-316.19 发达国家各种避孕方式所占比例 United Nations Department of Economic and Social Affairs Population Division: World contraceptive Use 2003United Nations Department of Economic and Social Affairs Population Division: World contraceptive Use 2003 20 中国OC的使用现状 我国已婚育龄人群口服避孕药现用率，既低于全球发达地区， 也低于其他发展中国家和地区 刘云嵘，中国计划生育学杂志. 2004; 8: 454-6 中国 1.83% 0 4 8 12 16 20 17.3% 5.9% OC现用率(%) 全球发达国家全球发展中国家 21 目前OC的使用状况 绝育术 19.0% 0 4 8 12 16 20 13.0% 8.0% 全球妇女比例(%) 宫内节育器口服避孕药 据估计，目前口服避孕药列全球所有已婚妇女目前使用的计划生育方法第三位。 这些百分数很大程度上受到世界上两个人口大国，中国和印度的影响，这两个 国家服用口服避孕药的妇女人数的比例很少 许侠. 中国计划生育学杂志. 2001; 4: 253-254 22 口服避孕药使用低的原因 n相关的宣传渠道及生殖健康教育知识的 缺乏 n消费者缺乏对口服避孕药正确的认识 作用、安全性 23 口服避孕药的发展 n性激素与女人 n性激素与避孕 n关于口服避孕药 n口服避孕药的安全性 n口服避孕药的发展方向与前景 24 口服避孕药的常见误区 n肿瘤风险增加？ n导致胎儿畸形？ n降低女性生育能力？ n导致肥胖？ 25 肿瘤发生相关的益处 n 卵巢癌下降80% Cancer and Steroid Hormone Study, N EngI J Med 1987 n子宫内膜癌下降50% WHO Collaborative Study, Int J Epidemiol 1988 n直肠癌下降20-50% Fernandez et al. Br J Cancer 2001 n绒毛膜癌下降100% 26 n使用COC女性与从未使用的女性比较，乳腺癌的相对危险度为1.24(1.15 -1.33)1，而乳腺癌的其他因素如老年、在发展中国家居住、初潮年龄 40岁和过量饮酒的相对危险度分别为：10、5、 3和32。与这些因素比较，使用COC发生乳腺癌的可能性极低。 不增加乳腺癌风险(1) 正在服用 停用后1-4年 停用后5-9年 停用后10年以上 相对危险度（95%置信区间） 1.24（1.15-1.33） 1.16（1.08-1.23） 1.07（1.02-1.13） 1.01（0.96-1.05） 类别 口服避孕药 其他因素 老年 在发展中国家居住 初潮年龄40岁和过量饮酒 10 5 3 3 1. Philip Hannaford. British Medical Bulletin 2000；56 (3) ：749-760 2. Scott A. et al. Human Reproduction Update;2004;10(5):449-452 27 不增加乳腺癌风险(2) nMarchbanks分析了35-64岁的乳腺癌患者4575例，以及4682例对 照女性后得出结论：如未使用过OC女性患乳腺癌的相对危险度为 1，则近期服用OC的相对危险度为1.0(95CI：0.81.3)，曾经 服用OC者相对危险度为0.9(95CI：0.8-1.0)。 1032 3497 200 3289 782 1200 848 426 234 病例人数 未用过 使用过 正在使用 以前使用 使用时间 15年 优势比对照人数 980 3658 172 3481 822 1280 882 466 202 1.0 0.9（0.8-1.0） 1.0（0.8-1.3） 0.9（0.8-1.0） 0.9（0.8-1.1） 0.9（0.8-1.0） 0.9（0.8-1.0） 0.9（0.7-1.0） 1.0（0.8-1.3） 类别 Marchbanks PA. et al. N Engl J Med 2002;346:2025-32. 28 口服避孕药的常见误区 n肿瘤风险增加？ n导致胎儿畸形？ n降低女性生育能力？ n导致肥胖？ 29 不增加新生儿畸形危险 n育龄妇女停止使用任何一种避孕措施怀孕，最终新生儿畸形的发生率 均无显著差异。与其他避孕措施比较，口服避孕药并不会引起新生儿 畸形的增加。 Harlap S. et al. Int J Fertil. 1985;30(2):39-47 30 口服避孕药的常见误区 n肿瘤风险增加？ n导致胎儿畸形？ n降低女性生育能力？ n导致肥胖？ 31 停用优思明后生育力的恢复 32 停用优思明后生育力的恢复 欧洲主动监测研究结果 nMaureen Cronin MD PhD;1 Sabine Mhner PhD;2 Do Minh Thai;2 Carolyn Westhoff MD3 n1 拜耳先灵; 2 ZEG 德国柏林流行病学和健康研究中心; 3 美国 纽约哥伦比亚大学 33 研究方法 n前瞻性调查受孕时间 n在欧洲主动监测研究(EURAS)中对口服避孕药使用者的研究 nEURAS是一项在欧洲开展的针对 60,000名OC新使用者的对照、 前瞻性队列研究 n研究期间停用OC发生妊娠者 n共入选59,510名受试者 n2,064 (3.5%)名停用OC后妊娠 n妇女停用OC后至少随访2年 n 制定全面的随访程序以确保失访率降低 (2.5%) 34 EURAS 179(3 Pt 1):577-82. 37 终止使用口服避孕药的原因 n副反应: 46% n无避孕需求: 23% n其他: 17% n与使用方法相关: 14% Rosenberg MJ et al. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:577-582. 38 耐受性差可导致避孕终止 n耐受性差是妇女终止使用口服避孕药的最 常见原因1 n与终止使用相关的常见耐受性因素包括： 1. Skouby 2004; 2. Rosenberg and Waugh 1998 头痛情绪改变 体液潴留体重增加 乳房触痛恶心 月经周期紊乱 (不规则出血) 血压升高 39 口服避孕药的发展 n性激素与女人 n性激素与避孕 n关于口服避孕药 n口服避孕药的非避孕效益 n口服避孕药的发展方向与前景 40 19602006 有效有效 SafetySafety 19602006 安全安全 AddedAdded BenefitsBenefits SafetySafety 19602006 额外收益额外收益 体重 经前期紧张综合 症 青春痘 口服避孕药的发展:有效，安全，收益 41 口服避孕药的发展 雌激素 + 孕激素 降低剂量，增加安全性 42 口服避孕药的发展 雌激素 + 孕激素 降低剂量，增加安全性 研发新的结构式，以降低副 作用，增加避孕外的收益 43 OC中孕激素的发展 n第一代的孕激素：炔诺酮 甲地孕酮 n第二代的孕激素：左旋18甲基炔诺酮 左炔诺孕酮LNG n第三代的孕激素：孕二烯酮 去氧孕烯等 目前为止仍未解决的问题: 目前药物含有雌激素的盐皮质激素效应导致水潴留等 相关症状，是导致女性体重增加及其他相关副作用的 重要原因，目前上市的产品均无抗盐皮质激素效应。 44 n新型孕激素屈螺酮(DRSP)， 比其他目 前上市药物所含的任何合成孕激素比，更接近天 然孕激素: n抗盐皮质激素 = 抵消水潴留=体重控制、 PMS n抗雄激素效应 = 皮肤更美 最接近天然孕酮的孕激素-屈螺酮 45 各种孕激素药理学特性比较 孕激素 雄激素 抗雄激素 抗盐皮质激素 糖皮质激素 活性活性活性活性 活性 孕激素+-(+)+- 屈螺酮+-+- 醋酸环丙孕酮+-+-(+) 地诺孕酮+-+- 去氧孕烯+(+)- (3-酮基地索高诺酮的活性代谢物) 孕二烯酮+(+)-(+)- 左炔诺孕酮+(+)- (+) 治疗剂量可以忽略不计 - 无作用 + 明显作用 Foldert et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: 124-34 46 除孕激素作用之外的重要特性 抗盐皮质激素作用 抗雄激素作用 47 水潴留相关不良反应 乳房胀痛 腹胀 下肢水肿 手指/手浮肿 体重增加 屈螺酮 醛固 酮 醛固酮 盐皮质激素 受体 48 抗盐皮质激素效应对体重的影响 (与基线期比较） Boschitsch et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:3440 49 屈螺酮对经前期症状的作用 n对月经相关症状具有积极作用， 尤其是水潴留的对抗，并可降低 食欲 n可减少经前期症状，改善健康相 关生活质量和身心愉悦感 Sangthawan M et al. Contraception 2005;71:1-7. Borenstein J et al. J Reprod Med 2003;48:79-85. Apter D et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2003;8:37-51. Parsey KS et al. Contracepti