全新一代胶体万汶

全新一代胶体-万汶 北京大学第一医院 吴新民 1 羟乙基淀粉的早期开发 1962 Thompson等研发羟乙基淀粉（HES 450 480/0.7） 70年代初 我国就独立自主开发出第一个羟乙基淀粉制剂 “706”代血浆 名字充满时代特色 用于扩容，纠正低血容量，抢救休克病人 曾经挽救了大量的生命 2 羟乙基淀粉的分类羟乙基淀粉的分类 分子量 取代级 高450000480000 高0.60.7 中130000200000 中0.40.5 低4000070000 C2/C6 浓度 高 8 高 10% 低 8 中 6% 低 3% 3 贺斯万汶生产流程图贺斯万汶生产流程图 天然支链淀粉 羟乙基化的 支链淀粉 分子量更小的 羟乙基的支链淀粉 贺斯贺斯 / /万汶万汶 碱化碱化 羟乙基化 超滤（专利） 提取干燥 酸水解 过 滤 4 扩容效能 扩容时限 t 1/2 副反应 分子量 浓度 剂量 凝血、蓄积 分子量 克分子取代级 C2/C6 5 肾阈 70,000D 70,000D HES颗粒 不断降解 HESHES分子的代谢及清除分子的代谢及清除 6 D-葡萄糖 -1,4-键 联接侧支-1,6-键 侧支糖苷键 基本单位 与糖原结构相似 羟乙基淀粉的分子结构 羟乙基化： 增强支链淀粉抗水解能力 增加HES水结合力 增加HES渗透压 7 羟乙基淀粉的分子结构 CH2-O-CH2-CH2-OH H O H O O OH H H OH H C5 C3 C2 C1 C4 CH2-OH O H O H CH2 H O H O OH H H H O H O OH H H OH H O-CH2-CH2-OH O H C6 C1 C1 8 706代血浆的主要问题 主要原因 分子量小（25 45 KD） 取代级高（0.9） 主要缺点 容量效力低 体内蓄积时间长 对肾功能影响大 其它副作用 因此需要改进： 调整分子量 调整取代级 调整C2和C6的比值 9 羟乙基淀粉的发展 * 10 羟乙基淀粉的发展 450/0.7 70/0.5 200/0.5 200/0.62 130/0.4 first-generation first-generation HESHES second-generationsecond-generation HESHES third-generationthird-generation HESHES 11 费森尤斯卡比淀粉研究的领先者 相继开发出： Plasmasteril （HES450/0.7）（1978） EloHAES （HES200/0.6） （1970s） HAES-Steril (HES200/0.5) （1982） Voluven （HES130/0.4） （2000） 12 开发万汶的目标 稳定容量效应 血浆中无蓄积 组织蓄积更少 凝血影响更小 提高最大剂量 13 万汶 新一代羟乙基淀粉 处方资料和产品特性 万汶的扩容效力和最大剂量 万汶对凝血功能和肾功能的影响 改善组织氧供 万汶在新生儿和婴儿的应用 14 万汶和贺斯的分子量分布 HES 130/ 0.4 HES 200/ 0.5 130 200 kDalton 增加安全性， 改善扩容效果 改 善 扩 容 效 果 减 少 减 少 Voluven:15,000-380,000 Heas-steril:13,000-780,000 15 万汶 新型羟乙基淀粉 分子量 130 000 20 000 取代级 0.38 - 0.45 C2/C6比 9:1 浓度 6 % 16 万汶的产品特性小结 万汶特征 较窄的分子量分布 特殊的取代级（0.4，C2/C69:1） 结果 100初始容量效应 4 6小时的平台效应 从血中完全清除 对凝血功能影响最小 对血液流变学（微循环）的有利影响 组织蓄积明显降低 17 万汶 新一代羟乙基淀粉 处方资料和产品特性 万汶的扩容效力和最大剂量 万汶对凝血功能和肾功能的影响 改善组织氧供 万汶在新生儿和婴儿的应用 18 万汶的药代动力学试验 研究设计 12名健康志愿者 输注6 HES130/0.4 （万汶）500 ml 研究结果 最大血浆浓度 3.7 mg/ml 分布半衰期 1.4 hr 清除半衰期 12.1 hr 体内分子量 70 80 KD Waitzinger J, et al. Clin Drug Invest, 1998, 16(2): 151 160 19 万汶的扩容效力与贺斯一致 （ Waitzinger J, 1998 ） 100%扩容效力稳定维持4-6小时 20 应用贺斯或明胶2小时后的扩容效果 扩容量（毫升） Kroll et al , 1983 21 500ml 10%万汶 连续使用10天，第1和第10天的血浆浓度一致 万汶可完全从肾脏清除而无组织蓄积 ( Waitzinger et al, 1998 ) 7.7mg/ml, 7.4 mg/ml 22 天数 696667 656366 65676670 10% HES 130/ 0.4在尿中的排泄 万汶可完全从肾脏清除而无组织蓄积 ( Waitzinger et al, 1998 ) 23 万汶: 最大剂量 作者适应症所用最大剂量 Ellger et al泌尿外科50 ml/kg Neff et al颅脑损伤70 ml/kg Frey et al心脏手术48 ml/kg Kasper et al心脏搭桥手术50 ml/kg 24 重复输注大剂量万汶在颅脑外伤中的安全应用 Neff TA et al, Anesth Analg. 2003; 96(5): 1453 HES 130/0.4, 70 ml/kg/day 0 28天 HES 200/0.5, 33ml/kg/dayHuman Albumin 观察指标：通气天数，ICU时间，颅内压，凝血参数和肾功能 Study group control group 因此： 每天70ml/kg的万汶可以安全的用于颅外伤患者， 而且安全有效 25 万汶 新一代羟乙基淀粉 处方资料和产品特性 万汶的扩容效力和最大剂量 万汶对凝血功能和肾功能的影响 改善组织氧供 万汶在新生儿和婴儿的应用 26 不同HES对凝血的影响 HES 450/0.7 HES 200/0.6 HES 70/0.5 HES 200/0.5 HES 130/0.4 Combined data from Haisch 2001, Boldt 2000, Entholzner 2000, Treib 1997, G. Huet 2000, Langeron 2001 HES主要降低vW因子及因子VIII血浆内浓度 高 低 27 腹部大手术时万汶对凝血影响 很小 Haisoh G, Anesth Analg, 2001, 92(3): 565 （33mg/kg体重/天） 腹部手术中给病人静 注万汶，33mg/kg/天 万汶和明胶进行对照 CVP 1014 mmHg 结果 给予中剂量的万汶至 术后1日早晨，没有 发现凝血功能受损的 迹象 28 长期大量输注万汶对凝血功能影 响 Woessner R, et al. Pathophysiol Haemost Thromb, 2004, in press 研究对象：失血性休克病人 研究设计 万汶或晶体液，连续4天，总量：6500 ml 病人数 2n=52（万汶26，晶体液26） 凝血参数：血小板、PT、aPTT、因子浓度和 vW因子抗原 29 aPTT 长期大量输注万汶对凝血功能无影响 Woessner R, et al. Pathophysiol Haemost Thromb, 2004, in press 30 VWF-Antigen *p 70 岁的心脏手术，分组： 万汶组：20例 明胶组：20例 输注万汶或明胶，维持中心静脉压在12 14 mmHg 研究指标：肾特异蛋白及肌酐清除率的基础值及术后第二 天的值 万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763 38 万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763 39 万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763 N-乙酰基-D-葡萄糖酐酶 -微球蛋白 40 万汶对老年病人肾功能的影响 Boldt et al, Intensive Care Medicine, 2003, 29(5): 763 u老年患者心脏手术后肾脏敏感指标的值升高，表明肾脏功能中 度受损 u两种容量替代方案对肾脏功能的影响没有显著差异 谷胱甘肽转移酶- 谷胱甘肽转移酶- 41 安全性: 中重度肾功能损害患者 中到重度肾损伤患者静脉输注新型羟乙基淀粉 130/0.4（6%,500ml）的药代动力学和耐受性 Jungheinrich C, Scharpf R, Wargenau M, Bepperling F, Baron JF Anesth Analg. 2002 Sep;95(3):544-51 42 试验设计 分组： 严重肾损害组（CLcr 1530ml/min）6名， 中等程度肾损害组（CLcr 3050）4名， 轻度肾损害组（CLcr 5080）4名， 肾功能基本正常（CLcr 80-120）4名 单次输入万汶500ml 观察指标： 万汶血浆浓度和万汶尿排出量 安全性: 中重度肾功能损害患者 43 安全性: 中重度肾功能损害患者 （Jungheinrich C, Anesth Analg, 2002, 95(3): 544） 输注500ml万汶后，羟乙基淀粉的尿排泄率 肌酐清除率 44 围手术期液体输注对肾功能影响 远不如以下因素更加重要 年龄 高血压 糖尿病 血管病变 脱水 45 万汶 新一代羟乙基淀粉 处方资料和产品特性 万汶的扩容效力和最大剂量 万汶对凝血功能和肾功能的影响 改善组织氧供 万汶在新生儿和婴儿的应用 46 l 研究组: 健康志愿者采血18后使用（1:1.2） 6% HES 130/0.4 6% HES 200/0.5 l 指标变量:股四头肌tpO2、血球压积 l 研究目的：血液稀释时，万汶与贺斯和HES70/0.5 对血流动力学和组织氧合的影响 用万汶行ANH可迅速提高组织氧供 Standl T, Anesth Analg, 2003, 96(4): 936 47 基础血细胞压积与急性等容稀释后血细胞压积 用万汶行ANH可迅速提高组织氧供 (Standl et al. 2003) 基础ANH毕 放血和输注HES 48 骨骼肌组织氧压（ tpO2)变化情况 *P 365 天 (人数)118 性别 (男/女) （人数）24 / 1725 / 16 平均体重 (kg) (范围)7.5 (2.1 - 15.0)7.0 (2.8 - 11.7) 平均身高(cm) (范围)66.9 (44 - 85)65.8 (49 - 84) 新生儿和婴幼儿中的使用 Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 107 54 手术神经颌面部泌尿腹部其他 n HES/HSA5 / 510 / 128 / 712 / 136 / 4 胶体 (ml/kg) HES27129312 917520 9 HSA281311517131881912 晶体(ml/kg) HES68 730103418111808554 HSA844429 9878675528326 红细胞(ml/kg) HES342600361110 HSA403200587 9 新生儿和婴幼儿中的使用 Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 107 55 HSA 新生儿和婴幼儿中的使用 Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 107 56 HSA 新生儿和婴幼儿中的使用 Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Suppl. 2): 107 57 T0: baseline, T0*: after induction, T1: prior infusion, T2: 15, T3: 30, T4 : 60, T5 : 90, T6 : 120,T7:180, T8: End of Surg., T9: 4-6 hours post-op, T10: POD 1 血液动力学：动脉压和心率 新生儿和婴幼儿中的使用 Lochbhler et al, Crit Care 2003, 7 (Su