病理生理学肾功能不全医学

1 病理生理学病理生理学 病理生理学 （PathophysiologyPathophysiology ） 肾功能不全 （Renal InsufficiencyRenal Insufficiency ） 2 3 概 述 肾的生理功能 排泄功能：代谢产物、药物、毒 物 调节功能：水电解质、酸碱平衡 内分泌功能：肾素、EPO 4 概 述 肾功能不全（renal insufficiency）： 各种病因引起肾功能严重障碍时，会出现 多种代谢产物、药物和毒物在体内蓄积，水、 电解质和酸碱平衡紊乱，以及肾脏内分泌功能 障碍，从而出现一系列症状和体征的临床综合 征。 5 肾功能不全的基本发病环节 肾小球滤过功能障碍 肾小球滤过率降低 肾小球滤过膜通透性改变 肾小管功能障碍 重吸收障碍 尿液浓缩和稀释障碍 酸碱平衡紊乱 肾脏内分泌功能障碍 6 急性肾衰竭 Acute renal failure 慢性肾衰竭 Chronic renal failure 尿毒症 Uremia 肾衰竭（renal failure）是肾功能不全的晚 期阶段 7 突出表现：少尿或无尿，称少尿型急性肾衰；但有少 数病人尿量并不，称非少尿型急性肾衰 。 是指各种原因引起的两肾肾泌尿功能在短期内 急剧剧下降，导导致代谢产谢产 物在体内迅速积积聚，水电电 解质质和酸碱平衡紊乱，出现现氮质质血症、高钾钾血症 和代谢谢性酸中毒，并由此发发生的机体内环环境严严重 紊乱的临临床综综合征。 （acute renal failure, ARF） 急性肾衰竭 8 一、病因和分类 肾前性 病因：肾血流量下降 特点：肾前性氮质血症，肾小管无损伤 尿量减少，尿比重1.020， 尿钠20mmol/L，尿/血肌酐40 肾性 病因：肾实质性疾病 特点：等渗尿，比重1.010 尿钠40mmol/L，尿/血肌酐20 尿检出现细胞和管型 肾后性 病因：肾以下尿路梗阻 特点：突然出现无尿 肾后性氮质血症 9 肾前性急性肾衰竭病因 10 肾性急性肾衰竭病因 （一）肾小球、肾间质和肾血管疾病 （二）急性肾小管坏死（acute tubular necrosis ，ATN） 1.肾缺血和再灌注损伤 严重持续血压，肾出球小动脉强烈收缩 肾血流灌注肾小管上皮细胞缺血、缺 氧上皮细胞损伤甚至坏死 功能性肾衰 急性肾小管死 11 急性肾小管坏死 2.肾中毒 外源性肾毒物：如重金属（铅、汞、砷等）、 药物氨基苷类（抗生素、四环素等）、生物性 毒素、有机溶剂（四氯化碳、甲醇）。 内源性肾毒物：血红蛋白和肌红蛋白对肾小管 的阻塞及损害。如输血反应、疟疾溶血，挤 压综合征、创伤、过度运动、中暑等横纹肌 溶解。 1.肾缺血和再灌注损伤 12 二、发病机制 ARF发病机制的中心环节是GFR的降低 （一）肾血管及血流动力学异常 是ARF初期GFR降低和少尿的主要机制 （二）肾小管损伤 是ARF维持GFR持续降低和少尿的主要机制 （三）肾小球滤过系数降低 与ARF的GFR降低和少尿有关 13 交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺 肾素-血管紧张素系统激活 肾内收缩及舒张因子释放失衡：内皮素、前列腺素 肾灌注压降低 肾血管收缩 内皮细胞血 流 正常 （一）肾血管及血流动力学异常 14 肾毛细血管内皮细胞肿胀 肾血管内凝 缺氧或肾毒物ATPNa+-K +泵失灵 细胞内钠水潴留细胞水肿 内皮细胞肿 胀 血流减少 急性肾衰时 内皮细胞损 伤血小板聚 集 （一）肾血管及血流动力学异常 15 （二）肾小管损伤 肾小管细胞损伤包括：坏死性损伤 （necrotic lesion） 凋亡性损伤 （apoptotic lesion） 人民卫生出版社 病理生理学 16 细胞损伤的发生机制 ： （二）肾小管损伤 人民卫生出版社 病理生理学 ATP合成减少和离子泵失灵 自由基损伤作用 还原型谷胱苷肽减少 磷脂酶活性增高 细胞骨架结构改变 细胞凋亡的激活 炎性反应与白细胞浸润 17 （二）肾小管损伤 上皮细胞碎片、血红蛋白和肌红蛋白管 型 、磺胺结晶 、尿酸盐结晶等阻塞肾小管 管腔阻塞上段管内压肾小球囊内 GFR 1.肾小管阻塞 人民卫生出版社 病理生理学 18 （二）肾小管损伤 2.肾小管原尿回漏 持续肾缺血or肾毒物肾小管上皮细胞变性、坏死 、基底膜断裂肾小管原尿从受损处漏入肾间质 尿量 肾间质水肿 压迫毛细血管肾缺 血 压迫肾小管，肾小管阻 塞 人民卫生出版社 病理生理学 19 （二）肾小管损 伤 人民卫生出版社 病理生理学 3.管-球反馈机制失调 腺苷 A1R A2R 入球动脉收 缩 出球动脉舒 张 肾小管细胞受 损 肾小管重吸收功能 远曲小管致密斑处肾小 管液中NaCl钠浓度持续 入球小动脉收缩 GFR 管-球反馈持续激活 （三）肾小球滤过系数降低 20 三、发病过程及功能代谢变化 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 少尿或无尿 低比重尿 尿钠高 血尿、蛋白尿、管型 尿 尿的改变 水中毒 高钾血症 代谢性酸中 毒 氮质血症 人民卫生出版社 病理生理学 21 人民卫生出版社 病理生理学 两种急性肾衰少尿期尿液变化比较 功能性急性衰器质性急衰 尿比重1.0201.015 尿渗透压mmol/L700250 尿钠mmol/L2040 尿/血肌酐比40:120:1 尿蛋白阴性或微量 尿常规 治疗与反应 补液后 正常 应应迅速补补充血容量 使肾肾血流恢复，GFR 尿量迅速增多 病情明显显好转转 各种管型和细胞 需严严格控制补补液量 量出而入 尿量持续续减少 甚至使病情恶恶化 22 少尿期水中毒 尿的改变 水中毒 高钾血症 代谢性酸中毒 氮质血症 水肿 低钠血症 细胞水肿 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 人民卫生出版社 病理生理学 23 少尿期高血钾症 (急性肾衰最危险 的并发症) 尿的改变 水中毒 高钾血症 代谢性酸中毒 氮质血症 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 尿钾排出减少 细胞内钾外释 摄入钾过多 人民卫生出版社 病理生理学 24 少尿期代谢性酸中毒 尿的改变 水中毒 高钾血症 代谢性酸中毒 氮质血症 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 肾排酸功能降低 体内固定酸生成增多 人民卫生出版社 病理生理学 25 少尿期氮质血症 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 尿的改变 水中毒 高钾血症 代谢性酸中毒 氮质血症 体内氮源性代谢产物不能排出 血中非蛋白氮含量增高 人民卫生出版社 病理生理学 26 移行期 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 尿量400ml/d 肾小管上皮细胞开始修复再生 肾功能开始恢复，机体内环境严重紊乱仍存在 人民卫生出版社 病理生理学 27 多尿期 尿量可达3000ml/d或更多 肾血流量和肾小球滤过率恢复 肾小管的浓缩功能仍低下 可出现脱水、低钠 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 人民卫生出版社 病理生理学 28 恢复期 肾小管上皮修复，肾功恢复 机体内环境基本恢复稳定 肾功能恢复需要半年到一年时间 少尿期 移行期 多尿期 恢复期 人民卫生出版社 病理生理学 29 非少尿型急性肾功能衰竭 非少尿型ATN，系指患者在进行性氮质血症期内 每日尿量持续在400ml以上，甚至可达10002000ml 。 特点：尿浓缩功能障碍，所以尿量没有明显减 少，尿钠含量较低，尿比重也较低。尿沉渣检查细 胞和管形较少 。GFR减少，可以引起氮质血症，但 因尿量不少，故高钾血症较为少见。 机制：髓袢升枝粗段对Nacl重吸收髓质高 渗区不能形成。 人民卫生出版社 病理生理学 30 (一) 治疗原发病 (二) 对症治疗 严格控制入液量 处理高钾血症 纠正代谢性酸中毒 控制氮质血症 透析疗法 四、防治的病理生理基础 人民卫生出版社 病理生理学 31 慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF ） 各种慢性肾脏疾病引起肾单位慢性进行性 、不可逆性破坏，以致残存的肾单位不足以充 分排除代谢废物和维持内环境恒定，导致水、 电解质和酸碱平衡紊乱，代谢产物在体内积聚 ，以及肾内分泌功能障碍，并伴有一系列临床 症状的病理过程。 人民卫生出版社 病理生理学 32 一、病因 （一）原发性肾脏疾病 慢性肾小球肾炎 慢性肾盂肾炎 多囊肾、结石、肿瘤 人民卫生出版社 病理生理学 33 一、病因 （二）继发于全身性疾病的肾损害 糖尿病肾病 高血压性肾损害 狼疮性肾炎 过敏性紫癜肾炎 人民卫生出版社 病理生理学 34 人民卫生出版社 病理生理学 肾 功 尿毒症 能 衰 临 肾功能衰竭 的 床 表 肾功能不全 现 肾功能储备降低 25 50 75 100 内生性肌酐清除率占正常值的百分比（%） 二、发展进程 35 失代偿期 疾病 肾功能障碍 ？肾单位 进行性丧失 思考题：CRI发展到一定阶段，即使原始病因 已去 除，有功能的肾单位仍进行性减少， 病 情加重，为什么? 人民卫生出版社 病理生理学 36 三、发病机制 CRF进行性发展有多种病理生理过程参与， 这一系列过程的相互作用、共同发展，导致有 功能肾单位不断减少。 （一）原发病的作用 （二）继发性进行性肾小球硬化 人民卫生出版社 病理生理学 37 疾病 肾单位受损 丧失功能 GFR 健存肾单位代偿GFR 三、发病机制 （二）继发性进行性肾小球硬化 1.健存肾单位血流动力学的改变 “健存肾单位假 说” 人民卫生出版社 病理生理学 38 人民卫生出版社 病理生理学 肾脏病变 肾单位破 坏 健存肾单位血流增加 肾小球毛细血管血压 内皮损伤 基膜通透性 蛋白质滤出增加 肾小管沉积生长因子 肾小球硬化 内皮损伤 血小板聚集，微血栓形成 “肾小球过 度滤过假说 ” 1.健存肾单位血流动力学的改变 （二）继发性进行性肾小球硬化 39 人民卫生出版社 病理生理学 （二）继发性进行性肾小球硬化 1.健存肾单位血流动力学的改变 2.系膜细胞增殖和细胞外基质产生增多 40 人民卫生出版社 病理生理学 1慢性炎症 2慢性缺氧 3肾小管高代谢 （三）肾小管间质损伤 加重CRF进展的因素：蛋白尿、高血压、高脂血 症等 41 四、慢性肾功能衰竭的功能代 谢变化 （一）尿的变化 （二）氮质血症 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 （四）肾性骨营养不良 （五）肾性高血压 （六）出血倾向 （七）肾性贫血 人民卫生出版社 病理生理学 42 人民卫生出版社 病理生理学 （一）尿的变化 1.尿量的变化 （1）夜尿：CRF早期变化 （2）多尿：常见变化（2000ml/24h） 机制：大量肾单位被破坏后，残 存肾单位代偿性血流，GFR强迫性利尿 ；原尿中溶质渗透性利尿；髓袢受损 髓质高渗环境不能形成尿液浓缩功能减低 ；肾远曲小管和集合管上皮细胞受损对 ADH反应性重吸收水 43 人民卫生出版社 病理生理学 （一）尿的变化 1.尿量的变化 （3）少尿：CRF晚期表现 机制：单位大量破坏，肾血流 极度GFR原尿形成少尿。 44 蛋白尿、血尿、脓尿及管型 2.尿渗透压的变化 早期肾浓缩能力减退而稀释功能正常，出 现低比重尿或低渗尿。晚期肾浓缩功能和稀释 功能均丧失，出现等渗尿。 3.尿成分的变化 （一）尿的变化 人民卫生出版社 病理生理学 45 3.血浆尿酸氮 （二）氮质血症 1.血浆尿素氮（BUN） 根据BUN值判断肾功能变化时，应考虑尿 素负荷的影响。 2.血浆肌酐 肌酐清除率=尿中肌酐浓度每分钟尿量/血 浆 肌酐浓度 反映肾小球滤过率，代表仍具有功能的肾单 位数目。 人民卫生出版社 病理生理学 46 钠代谢障碍：“失盐性肾” 严重低钠危及患者生命，而补钠易加重肾 性高血压，故存在治疗矛盾。 慢性肾功能不全患者为何失钠？ 1.水钠代谢障碍 肾脏对钠水负荷的调节适应能力减 弱。 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 人民卫生出版社 病理生理学 47 2.钾代谢障碍 CRF肾排钾与尿量密切相关 若尿量不减少，血钾可维持正常 但肾对血钾的调节功能大大降低，易出现高钾，低 钾 晚期发生高钾血症 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 人民卫生出版社 病理生理学 48 3.镁代谢障碍 高镁血症 4.钙和磷代谢障碍 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 人民卫生出版社 病理生理学 49 人民卫生出版社 病理生理学 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 机制： （1）肾小管排NH4+、泌H+：肾血流肾小管产 NH3原料（谷氨酰胺）供应或对其利用障碍 产NH3排NH4+排 H+Na+重吸收 NaHCO3重吸收 5.代谢性酸中毒 Na+水排出激活R-A-A重吸收Na+、cl- AG正常型高血氯性酸中毒 50 人民卫生出版社 病理生理学 （三）水、电解质和酸碱平衡紊乱 （2）晚期：GFR酸性代谢产物不能排 出AG增高型正常血氯谢性酸中毒 5.代谢性酸中毒 机制： 51 （四）肾性骨营养不良 慢性肾功能衰竭时，由于钙磷和VitD代谢障 碍、继发性甲状旁腺功能亢进、慢性酸中毒和 铝积聚等所引起的骨病，称肾性骨营养不良。 人民卫生出版社 病理生理学 52 人民卫生出版社 病理生理学 , 正常钙磷代谢 53 1.钙和磷代谢障碍、继发性甲状旁腺 功能亢进 GFR轻度肾排磷血磷暂时性 为保持血中Ca2+P乘积常数 血Ca2+刺激甲状旁腺分泌PTH抑制近 曲小管重吸收磷尿磷血磷降至正常水 平 （1）血磷升高 早期（GFR30ml/min）血磷并不明显升 高 （四）肾性骨营养不良 人民卫生出版社 病理生理学 54 人民卫生出版社 病理生理学 （四）肾性骨营养不良 慢性肾衰晚期：血磷 GFR血磷血Ca2+甲状 旁腺功能亢进PTH分泌 肝肾功能PTH降解、排出 因为残存肾单位太少 肾不能充分排磷血磷 PTH骨溶解（溶骨）骨磷释放 从而形成恶性循环，血磷不断升高 55 3）CRF晚期血中毒物潴留损伤胃肠黏膜 钙吸收 1.钙和磷代谢障碍、继发性甲状旁腺 功能亢进 （2）血钙 1）血磷 Ca2+P乘积常数不变血钙 2）血磷磷酸根从肠道排出，与食物中钙 结合成磷酸钙钙吸收 （四）肾性骨营养不良 人民卫生出版社 病理生理学 56 PTH骨溶解、骨质脱钙骨软化、骨 质 疏松、佝偻病Ca2+P乘积70转移性钙化（骨质硬 化、软组织钙盐沉积） 1.钙和磷代谢障碍、继发性甲状旁腺功 能亢进 （四）肾性骨营养不良 人民卫生出版社 病理生理学 57 （四）肾性骨营养不良 人民卫生出版社 病理生理学 慢性肾脏疾患 肾单位 GFR GFR VitD3 血磷 肾排磷 肾排磷 酸中毒 肾排磷 血磷、血钙 血磷 肾小管重吸收磷 PTH 血钙 （健存肾单位） 血钙 溶骨 肾性骨营养不良 “ “矫正矫正” ” “ “失衡失衡” ” “矫枉失 衡” 1.钙和磷代谢障碍、继发性甲状旁腺功能亢进 58 2.VitD代谢 障碍 CRF时，肾单位受损，1,25-(OH)2-D3形成 骨盐沉着障碍、骨质软化 抑制肠吸收钙血钙PTH 成骨细胞合成较多的纤维组织，沉积在 骨髓腔中纤维性骨炎；溶骨作用骨 质软化 （四）肾性骨营养不良 人民卫生出版社 病理生理学 59 3.酸中毒 H+骨盐溶解进行缓冲骨质脱钙 干扰1,25-(OH)2-D3合成 干扰肠吸收钙磷 佝瘘病、骨质软化等骨营养不良症状 （四）肾性骨营养不良 4.铝积聚 人民卫生出版社 病理生理学 60 人民卫生出版社 病理生理学 慢性肾衰 血磷 酸中毒 1,25-(OH)2-D3 骨钙化障碍 肾性骨营养不良 肠Ca2+吸收 骨盐溶解 骨Ca2+ 低钙血症 PTH 肾性骨营养不良发生机制 61 人民卫生出版社 病理生理学 肾脏疾病 肾血流减少 肾素 血管紧张素 外周阻力增加 高血压 钠水排出减少 钠水潴留 血容量增加 心输出量增加 GFR降低 肾实质破坏 肾髓质PGA2 E2减少 （五）肾性高血压 62 人民卫生出版社 病理生理学 出血是因为血小板质的变化，而非数量减少所引 起。 血小板功能异常的表现是： （1）血小板的黏附性降低； （2）血小板在ADP作用下的聚集功能减退； （3）血小板第三因子释放受抑。 （六）出血倾向 63 人民卫生出版社 病理生理学 发生机制： （1）促红细胞生成素减少； （2）血液中毒性物质的潴留抑制RBC合成； （3）铁和叶酸不足； （4）红细胞破坏增加； （5）出血。 （七）肾性贫血 64 概念：肾功能衰竭最严重阶段，肾脏泌尿功 能 严重障碍 终末代谢产物和内源性毒物严重潴留 水、电解质和酸碱平衡严重紊乱 某些内分泌功能失调 一系列自体中毒症状 尿毒症（uremia） 人民卫生出版社 病理生理学 65 一、尿毒症毒素 人民卫生出版社 病理生理学 毒性物质蓄积在尿毒症的发病中起着重要作用 。 比较公认的几种尿毒症毒素 ： （一）甲状旁腺激素（PTH） （二）胍类化合物 （三）中分子量毒素 （四）尿素 （五）胺类 （六）其他：肌酐、尿酸、酚类等。 66 PTH能引起尿毒症的大部分症状和体征： 1.可引起肾性骨营养不良； 2.可引起皮肤瘙痒； 3.可刺激胃泌素释放，促使溃疡生成； 4.血浆PTH持久异常增高，可造成周围神经 损 害，PTH还能破坏血脑屏障的完整性； （一）甲状旁腺激素（PTH） 一、尿毒症毒素 人民卫生出版社 病理生理学 67 PTH能引起尿毒症的大部分症状和体征： 5.软组织坏死，甲状旁腺次全切除后方能 治愈； 6.PTH可增加蛋白质的分解代谢，从而使含 氮物质在血内大量蓄积； 7.PTH还可引起高脂血症与贫血等。 （一）甲状旁腺激素（PTH） 一、尿毒症毒素 人民卫生出版社 病理生理学 68 （二）胍类化合物 尿毒症时胍类化合物生成增多的可能途径 人民卫生出版社 病理生理学 69 （二）胍类化合物 甲基胍是毒性最强的小分子物质。给狗注入大 量甲基胍后，可出现血尿素氮增加、红细胞寿命缩 短、痉挛、嗜睡、心室传导阻滞等十分类似人类尿 毒症的表现。在体外，甲基胍可抑制氧化磷酸化过 程。 胍基琥珀酸的毒性比甲基胍弱，它能抑制 脑组织的转酮醇酶的活性，可影响脑细胞功能 ，引起脑病变。 人民卫生出版社 病理生理学 70 高浓度中分子量毒素可引起周围神经病变、 中枢神经病变，抑制红细胞生长，降低胰岛素与 脂蛋白酶活性，血小板功能受损，细胞免疫功能 低下，性功能障碍和内分泌腺萎缩等。 中分子量毒素是指分子量在0.55KD的一 类物质。它包括正常代谢产物，细胞代谢紊乱 产生的多肽，细菌或细胞碎裂产物等。 （三）中分子量毒素 人民卫生出版社 病理生理学 71 尿素的毒性作用与其代谢产物即氰酸盐有 关，氰酸盐与蛋白质作用后产生氨