曲美他嗪ppt课件

冠心病治疗的再认识冠心病治疗的再认识 吴 士 尧 上海交通大学医学院附属第九 人民医院心内科 缺血性心脏病的变化情况 老年患者的发生率升高 糖尿病患者的发生率升高 心力衰竭患者的发生率升高 血运重建患者的发生率升高 高危患者的发生率升高 关于心肌能量药物的应用问题：关于心肌能量药物的应用问题： 心肌能量药物如GIK、辅酶Q10、肌苷、 1,6二磷酸果糖或某些激素如生长激素、抗 氧化剂VitE等常用于心力衰竭的治疗。虽 然这些药物常被称为是“天然”的， 问题的提出： 然而，它们对心力衰竭的有效性和作 用机制，短期和长期应用的安全性等均未 经过验证，再者，这些制剂和已肯定的治 疗心力衰竭有效药物之间是否有相互作用 亦不清楚。因此，不推荐应用营养制剂或 激素治疗。 中华心血管病杂志2002, 30（1） 慢性心力衰竭治疗指南 与时俱进 走出应用心肌能量代谢药物的误区， 正确选用心肌能量代谢药物。 本次讨论的目的本次讨论的目的 为什么要用能量代谢药？为什么要用能量代谢药？ 提高心肌能量供应 保证心肌作功的需要 优化心肌能量代谢提高氧的利用率 保护心肌，防止或减轻缺血所致的 凋亡或 坏死 对心力衰竭而言 无论是什么原因所致的心衰 最终结果是 心肌缺乏能量，不能行使泵血功能 其病理基础不外乎是绝对或相对缺血，或 是心肌细胞病变不能完成能量转换 能气朗（辅酶Q10）肌苷、ATP、FDP等 只是因为这些物质均属能量代谢环节中的介质或 催化物，主观上希望能通过补充这些物质来增进能量 的代谢，但事实上并不能达到这一目的。因为： 传统的能量代谢药传统的能量代谢药 当时推荐应用这些药物时无法来证明其改善 代谢的作用。 近年来“心脏代谢影像”检查如SPECT、 PET的问世才有可能对在体心脏代谢进行研究 心肌的能量代谢障碍主要是源于心肌绝 对或相对的缺血缺氧，以上所列药物均不 能在这一环节上发挥作用。 “心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得 能量的器官，代谢性疾病心肌缺血，需要用理想的代 谢方案治疗。” Opie L. 心肌缺血的 系列改变：发 作的心绞痛只 是浮出水平面 的冰山顶端， 而最早期的缺 血改变是代谢 变化。 参考文献： Opie. L. Lancet 1999, 353:768-769 缺血性心脏病的代谢改变过程 缺血 可逆性损伤 不可逆损伤 细胞死亡 心肌代谢改变 心绞痛 心肌冬眠 心肌顿抑 心肌梗塞 缓 解 复甦存活复甦存活 临床治疗的启示（1） ACS心肌缺血， 紧急开通血管是当务之急。 但临床上往往发现进行了PCI或CABG，开通或 重建了血运，心功能也不能立即恢复，有时心电 图的 恢复要延迟到数周以后. 以上情况说明心肌血供（氧供）和能量生成之 间尚有一系列复杂的代谢过程，缺血所致的损伤 需要一定的时间进行修复. 临床治疗的启示（临床治疗的启示（2 2） 在心肌缺血的治疗中 除了降低O2耗，增加O2供（恢复血运） 之外，能否对其能量代谢进行干预，纠正 缺血时的异常代谢，以求能更有效地利用 O2资源，促进能量生成改善心肌功能？ 开源节流提高利用率 心肌能量代谢药 心 肌 代 谢 特 点 正常供氧状态态的心脏脏代谢谢 心 肌 代 谢 特 点 低氧状态的心脏代谢 心脏能量代谢途径的变化 5-10% 20-50% 50-75% 5-10% 2-5% 80-90% 正常情况 低氧状况 无氧酵解增强 动员游离脂肪酸 脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化 糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联 酸中毒，胞内Ca 2+ 过载 心肌耗能增加，心肌损伤 心肌收缩力 心肌缺血时： 糖尿病时心脏代谢异常的特征 葡萄糖氧化受损，更加依赖脂肪酸 氧化产能，导致心肌氧耗增加，代谢产 物积聚。 每消耗1个O2分子 葡萄糖 vs 游离脂肪酸 6ATP vs 4.3ATP, 几乎为3:2 消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸 氧化供能高12%-28% 优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血. - 降低脂肪酸氧化 - 刺激葡萄糖氧化 万爽力-独特的代谢作用机理 部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化, 促进葡萄糖氧化, 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变:减少酸中毒,减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成 Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639. 优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞 v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化 v 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流 动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用 Direct Cytoprotection v 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷， 减少 自由基损害 v 是传统抗缺血治疗的重要补充，可联合应用 曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力） 万爽力作用机制 万爽力万爽力: : 独特的代谢作用机制独特的代谢作用机制 Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. Circulation Res. 2000;86:580-588. 万爽力的临床应用意义：从临床应用的 角度出发，万爽力应该是通过代谢途径治疗 心肌缺血的药物 它不同于硝酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂 （增加冠脉血流，减少氧耗，降低心肌收缩力 .HR.BP.减少回心血量） 它更不同于辅酶Q10、ATP等传统的代谢药物 代谢类药物 (万爽力)通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢 治疗心肌缺血 万爽力的抗心绞痛疗效已被证实,与血液动力学药物不同，其 作用不是通过心率和血压的下降实现，完全可以与血液动力学 药物合用 药物治疗改善症状及改善缺血的建议： 代谢类药物（万爽力）可作为联合用药；或原有治疗不被耐 受时，以代谢类药物（万爽力）取代以往治疗 The European Society of Cardiology 2006 European Heart Journal. 2006,Vol 27, Number 11:1363-1364 临床应用 相关研究 万爽力单药治疗稳定性心绞痛万爽力单药治疗稳定性心绞痛 TEMS (TEMS (曲美他嗪欧洲多中心研究曲美他嗪欧洲多中心研究 ) ) DetryDetry J.M. et al, J.M. et al,19941994 DallaDalla-Volta S. et al, 1990-Volta S. et al, 1990 万爽力联合治疗稳定性心绞痛万爽力联合治疗稳定性心绞痛 Michaelides.A.P.et al,1997 TRIMPOL I/II Szwed.H et al,2000 曲美他嗪曲美他嗪中国多中心临床研究,2000 万爽力治疗伴糖尿病的冠心病万爽力治疗伴糖尿病的冠心病 TRIMPOL I亚组,Szwed.H et al.1999 FragassoFragasso., G., et al,2003., G., et al,2003 临床应用 相关研究 严重缺血状况：严重缺血状况： 左心功能不全左心功能不全 ChierchiaChierchia. SL.et al,1998. SL.et al,1998 Lu. C. et al,1998Lu. C. et al,1998 PTCAPTCA Kober Kober. G. et al, 1993. G. et al, 1993 StegSteg et al, 2001 et al, 2001 PolonskiPolonski et al, 2002 et al, 2002 CABGCABG Tunerir.B Tunerir.B et al,1999 et al,1999 严重的缺血性心肌病严重的缺血性心肌病 BelardinelliBelardinelli. R, et al, 2001. R, et al, 2001 P.Di.NapoliP.Di.Napoli et al, 2005 et al, 2005 此外，我国6年来临床应用证实万爽力还可用于治疗 心肌梗死、心律失常、病毒性心肌炎、扩张型心肌病等心脏疾病 万爽力治疗冠心病合并左心功能不全 -显著改善心绞痛症状 New Study P 0.0001 n=60 万爽力 20mg tid, 6个月 Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，data in press 每周心绞痛发作次数 硝酸甘油使用量 P 0.01 万爽力改善老年冠心病患者左室功能 对象：老年缺血性心脏病心功能不全， 进行标准治疗 方法：随机分配到用万爽力和安慰组， 治疗6个月 国外最新研究报告 结果： 万爽力组安慰剂组P值 SBP变化(mmhg)2556 DBP变化(mmhg)1634 HR(bpm)3 759 LVEF(%)34.42.3272.80.0001 LVEDD(mm)58.61.9641.70.0001 室壁运动评分指标1.240.121.450.190.01 Eur Heart J.2004 Oct:25(20);1814-21 50 名因急性冠状动脉综合征而接受PTCA的患者 至少在PTCA术前 15 天在常规治疗的基础上加用万爽力 评估抗心绞痛和抗缺血的有效性 在PTCA术前，以及术后 6 小时、24 小时、48 小时对每名 患者进行肌钙蛋白I 和 CK-MB 水平测量 万爽力对接受PTCA患者的抗缺血作用 目的：研究加用万爽力对接受常规治疗的PTCA患者是 否可以减少PTCA过程中的心肌坏死 A. Labrou, G. Yiannoglou, D. Zioutas, S. Papanastasiou, N. Fragakis, G. Katsaris, G. Louridas. New Study A Labrou et al. Eur Heart J. 2005;26 (Abstract Supplement):40 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 6h24h48h 万爽力 对照 肌钙蛋白I水平 N=50 时间 ng/ml *P0.01 *P=0.03 A Labrou et al. Eur Heart J. 2005;26 (Abstract Supplement):40 万爽力万爽力在接受在接受PTCAPTCA患者中的抗缺血作用患者中的抗缺血作用 New Study 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌 功能障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 设计： 200例伴有缺血性左心功能不全和多血管冠心病的心绞痛患者， 随机分为两组，一组在常规治疗基础上口服万爽力(20mg 每日3次) ，另一组在常规治疗基础上接受安慰剂，共24个月。然后应用门控 单光子发射CT（SPECT）来评价万爽力对心肌灌注的长期效应。于 基线和治疗24个月后，所有患者都注射(99m)Tc-MIBI进行症状限制 性的心肺运动试验。 Ref: Taher El-Kady et ali, Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271-278 New Study 万爽力组 安慰剂组 男/女 86/14 78/22 年龄 52.88.7 53.18.7 收缩压(mm Hg) 14221.1 137.817.3 舒张压 (mm Hg) 84.59.8 85.113.1 心率 (bpm) 82.322.3 88.722.9 心绞痛时间(月) 24.7 9.7 24.6 8.1 有心梗史 95 96 射血分数 35.617.1 36.913.9 基础治疗 Beta-blocker 69 75 CCB 58 40 ACEI 89 94 硝酸酯类 100 100 基 线 资 料 (n=100)(n=100) Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 New Study *P 0.05 每周心绞痛发作次数 每周硝酸甘油使用量 *P 0.01 万爽力组 安慰剂组 Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 显著改善心绞痛症状 72% New Study 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 显著改善心绞痛症状 秒 Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 万爽力组 安慰剂组 至ST段压低1mm的时间 秒 * P 0.01 至心绞痛发作的时间 * P 0.0001 99% 86% New Study Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 显著改善左心室功能 New Study Ref:El-Kady et al, Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 万爽力对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能 障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究 显著降低冠心病死亡率 New Study 代谢类药物 (万爽力)通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治疗心肌 缺血 万爽力的抗心绞痛疗效已被证实,与血液动力学药物不同，其作用不是 通过心率和血压的下降实现，完全可以与血液动力学药物合用 药物治疗改善症状及改善缺血的建议： 代谢类药物（万爽力）可作为联合用药；或原有治疗不被耐受时，以代 谢类药物（万爽力）取代以往治疗 The European Society of Cardiology 2006 European Heart Journal. 2006,Vol 27, Number 11:1363-1364 是美国心脏病学会（ACC）、美国心脏学会 (AHA） 和美国医师学会-美国内科学会（ACP-ASIM） 稳定性心绞痛治疗指南 中惟一明确指出的代谢类药物。 Ref: ACC/AHA/ACP-ASIM