医学课件恶性淋巴瘤的规范治疗

DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗 中山大学肿瘤医院内科 姜文奇 淋巴瘤治疗研究中心 WHOWHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2008)(2008) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，NOS B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有重现性细胞 遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(9;22)(q34;q11.2); BCR- ABL1 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤，具有 t(12;21)(p13;q22); TEL- AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有亚二倍体(亚 二倍体ALL) B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(5;14)(q31;q32); IL3- IGH B 淋巴母细胞白血病/淋 巴瘤，具有 t(1;19)(q23;p13.3); E2A- PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病/淋巴 瘤 慢性淋巴细胞白血病/小淋 巴细胞淋巴瘤 前B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分类* 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴 瘤 毛细胞白血病-变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋 巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/组织细胞的大B细胞 淋巴瘤 原发于中枢神经系统的 DLBCL 原发于皮肤的DLBCL，腿 型 老年性EB病毒阳性的 DLBCL 与慢性炎症相关的DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大B 细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大B细胞淋巴 瘤 多 中心Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ,，具有介于弥漫大B细胞 淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之 间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ，具有介于弥漫大B细胞淋 巴瘤与典型霍奇金病之间 的特征 前T细胞白血病 大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋 巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增 殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表 皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细 胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴 瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇 金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋 巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇 金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋 巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇 金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样 PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK-细胞型) # 典型霍奇金淋巴瘤类型 PTLD # 前体细胞 侵袭性B细胞成熟T/NK细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 截止10年8月NHL-B亚亚型分类类数量比例图图 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 Major subtypes , SYSUCCMajor subtypes , SYSUCC DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 % NK/T 5.8 % FL 5 % MCL 2.7 % total 71.6 % NHL 诊断 体格检查 淋巴结肿大 活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺 适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学/FISH检测遗传学异常 FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检 是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助 于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、 CyclinD1 (细胞周期蛋白D1) CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56 MIB1（）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、 EBER 流式细胞学 CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7 CD3、CD4、CD8、CD56 ZAP70、CD38、CD30 1.1.弥漫大弥漫大B B细胞淋巴瘤 细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL ） 最常见的成人NHL，占所有NHL的30 40% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄5060岁 结外器官受侵占40% 病程为侵袭性，约50可治愈 预后因素 国际预后指数 (IPI) 因素不良指标 年龄60岁 体力状态评 分 2 LDH 正常 结外受累部 位 2 分期III-IV 危险度分组 存在的危险 因素的数目5年DFS (%)5年 OS (%) 低0-17073 低/中25051 高/中34943 高4-54026 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994. 因素 不良指标 体力状态评分 2 LDH 正常 分期III-IV 危险度分组 存在的危险 因素的数目 5年OS 年龄60 (%) 5年OS 年龄60 (%) 低05683 低/中14469 高/中23746 高32132 经年龄校正的 DLBCL: 基因表达与预后 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估 Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947. Activated B-celllike Type 3 Germinal-center B-celllike Overall survival (years) Probability 0246810 1.0 0.5 0.0 High Level of gene expression Low Germinal-center B-celllike Type 3 Activated B-celllike Genes 免疫组化方法鉴别B细胞起源流程 CD10 GCB bcl6 MUM1 non-GCB GCB non-GCB + _ + _ + _ DLBCL: 可治愈的疾病 Overall Survival Zucca, IOSI database 2009 根据不同的临床指标根据不同的临床指标 治疗选择治疗选择 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 低危 预后良好 低危 预后良好 年轻 高危 老年 60岁60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 试验设计 CD20+DLBCL 18-60岁 IPI 0、1 II-IV期、伴有巨 块病灶的I期 随机化 6CHOP样 +30-40Gy（巨块型） 6CHOP样 +美罗华 +30-40Gy（巨块型） 缓解率# 完全缓解（CR/CRu） 疾病进展（PD） （Fisher精确检验） （Fisher精确检验） #：可评价的病例 化疗 （n=218） R-化疗 （n=226） 至治疗失败时间 无治疗失败生存率 中位观察期：21个月 至治疗失败时间（月） R-化疗 化疗 总生存 总生存率 总生存期（月） 中位观察期：21个月 R-化疗 化疗 各新型风险组的TTF R-化疗： 非巨块型 R-化疗： 和/或巨块型 无治疗失败生存率 至治疗失败时间（月） 各新型风险组的总生存 总生存率 R-化疗：非巨块型 R-化疗：或巨块型 总生存期（月） 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 治疗组 非巨块型 或 巨块型 低危 预后良好 低危 预后良好 年轻 高危 老年 是否应给予 8剂量美罗 华治疗，以 获得最佳疗 效？ 岁岁 C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P RRRRRR C H O P R C H O P C H O P RRR R 预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计 C H O P RR Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁 d 1d 64d 106 方案： 6RCHOP21 VS 6R 4CHOP14 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 RRRRRR C H O P 14 RRRR 随机化 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 RR d 1 d 105 d 75 + / - 放疗 Bulk / E UNFOLDER (21/14) 研究设计 + / - 放疗 Bulk / E IPI=1和/或大包块“的治疗 6RCHOP21 VS 6RCHOP14 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于 年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研 究组MegaCHOEP方案研究 背景: 传统化疗vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。R 联合传统化疗或HDT的随机研究还没有。 一项随机III期研究的中期分析：比较8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R . 研究终点: 主要终点：EFS 次要终点：PFS，OS，安全性 初治侵袭性淋巴 瘤 1860岁 aaIPI：23 随访 CHOEP-14 8 + 6R R MegaCHOEP-21 4 +6R MegaCHOEP-21 4 CHOEP-14 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结果 已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 48岁. 中位观察29月. MegaCHOEP N=16 CHOEP- 14 8 N=15 CHOEP-14 8 + 6R N=91 MegaCHOEP + 6R N=94 病人特征 中位年龄龄48 岁岁, LDH N 97 %, IIIIV 96%, ECOG 1 35% 疗疗 效 3y EFS 3y PFS 3y OS 71% 76% 83.8% 56.7% 64.6% 75.3% 安 全 性 显显著常见见粘 膜炎, 腹泻, 感染。 治疗疗相关 死亡率 1/ 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) p =0.211 p = 0.05 p = 0.142 p = 0.119 2009 ESMO Clinical Recommendation 年轻低危（IPI=0,1)推荐方案： 8R + CHOP14 年轻高危（IPI2)推荐方案： 8R + CHOP14 小 结 MInT证实: R+CHOP要比CHOP好; 60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 美罗华 375mg/m 2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m 2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m 2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m 2 p.o. days 15 随 机 8 x CHOP-21 (每3 周) 8 x美罗华 + 8 x CHOP-21 (在CHOP第一天使用) l侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) l IIIV期 l60-80 岁 l未接受过治疗 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年DLBCL (GELA研究) :试验设计 100 80 60 40 20 0 R+CHOP （n=202） CHOP （n=197） 76% 63% P=0.005 8R+CHOP组的CR/CRu显著优于CHOP组 8R+CHOP显著提高完全缓解率 CR+CRu（%） 8R+CHOP显著提高无事件生存 随访随访1010年时，年时，8R+CHOP8R+CHOP使使EFSEFS提高提高79%79% 8R+CHOP显著提高总生存 随访10年时，8R+CHOP使OS提高55% 8R+CHOP8R+CHOP显著提高显著提高CRCR患者的无病生存患者的无病生存 随访10年时，8R+CHOP使DFS提高49% 8R+CHOP 8R+CHOP 和和8CHOP 8CHOP 的安全性相似的安全性相似 3或4级不良事件发生率1 8R+CHOP 8CHOP 发生率（%） 0 10 20 30 40 50 发热感染粘膜炎肝毒性心脏 毒性 神经 毒性 肾毒性肺毒性便秘脱发其他 毒性 2% 5% 12% 20% 2% 3%3% 5% 8%8% 5% 9% 2% 1% 8% 10% 5% 2% 39% 45% 20% 25% 2% 美罗华疗程数是否应该与美罗华疗程数是否应该与 化疗疗程数一样化疗疗程数一样? ? 1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 DSHNHL 09-19-00 RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计 美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99 完全缓解率* (%) 100 50 0 68% 72% 78%* 76% 6CHOP14 （n=307） 8CHOP14 （n=305） 8R+6CHOP14 （n=306） 8R+8CHOP14 （n=304） 8R+6CHOP14显著改善完全缓解率 8R+6CHOP14组的CR达78% *与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069 8R+6CHOP14显著改善无事件生存 无事件生存率（%） 无事件生存期（月） 8R+6CHOP14组的3年EFS提高了41 *与6CHOP14治疗组相比，P60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 关 键 内 容 8疗程美罗华联合CHOP 显示长期生存优势 为患者提供最佳治愈机会。 2 .滤 泡 性 淋 巴 瘤 内 容 1、FL的诱导治疗 2、FL的维持治疗 EORTC 20981 美罗华维持治疗复发FL PRIMA研究 美罗华维持治疗初治FL 3、总结 Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588 患者 (%) 19871996 19761986 19601975 5-year80% 10-year 60% 15-year 45% 年 100 80 60 40 20 0 051015202530 中位生存 11年! 滤泡性淋巴瘤患者的生存滤泡性淋巴瘤患者的生存: : 斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾( (1960199619601996) ) 美罗华改变了FL的临床病程1,2 美罗华改变了FL的治疗 1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2005; 23:8447 8452. 2. British Columbia Cancer Agency data. 时间(年) 0101520255 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 19982006 198997 198088 OS BCCA data R-CHOPR-CHOP R-FNDR-FND R-CVPR-CVP R-R-ChlorambucilChlorambucil FL维持的目的 改善反应的程度 (PR CR) 持续缓解并延缓疾病进展 延长治疗间期直至下次治疗 延长总生存 利妥昔单抗维持治疗复发、耐药滤 泡性FL：EORTC 20981 III期随机 化国际研究的长期结果 van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, van t Veer M, Vranovsky A, Holte H, Hagenbeek A J Clin Oncol 2010 May 3 ePub ahead of print. R A N D O M I S E CHOP q21d max. 6 cycles R-CHOP q21d max. 6 cycles R A N D O M I S E 观观察 8 x 利妥昔单单抗 375 mg/m2 每3月1次，持续 2年 CR PR 复发发/ 难难治FL van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. CR = 完全反应应 PR = 部分反应应 CHOP = 环环磷酰酰胺 阿霉素, 长长春新碱, 强的松 EORTC 20981: EORTC 20981: 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 vsvs 观察观察, ,治疗复发治疗复发FLFL 利妥昔单抗维持治疗可延长复发FL的 PFS 利妥昔单单抗维维持 中位: 3.7年 观观察 中位: 1.3年 012345678 HR, 0.55 p 2.4 years PFS (%) van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. PFS (%) CHOP诱导诱导 HR, 0.37 p 0.001 80 60 40 20 0 100 01234567 HR, 0.69 p = 0.043 8012345678 R-CHOP诱导诱导 80 60 40 20 0 100 Time (years) 中位 3.1 years 中位 1 year 中位 4.4 years 中位 1.9 years Time (years) van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可 延长PFS 中位 4.4 years 中位 1.2 years HR, 0.48 p = 0.003 80 60 0 100 01234567 HR, 0.58 p = 0.0006 8 中位 3.4 years 中位 1.3 years 012345678 80 60 40 20 0 100 Time (years)Time (years) CR后PR后 PFS (%) 40 20 van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可 延长PFS 风险风险患者数 16715513912810467289 167161150141124864413 利妥昔单单抗维维持 74.3% 观观察64.7% 012345678 HR = 0.70 p = 0.07 5 years 100 80 60 40 20 0 Time (years) 总总生存率 (%) HR = Hazard ratiovan Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 第二次随机化后的总生存 EORTC 20981 长期随访: 总结 利妥昔单抗在主要研究终点，利妥昔单抗在主要研究终点，6 6年随访的年随访的PFSPFS方面方面 呈现持续的优越性呈现持续的优越性 在所有患者中在所有患者中 在所有亚组中在所有亚组中 (CHOP(CHOP后后, R-CHOP, R-CHOP后后, CR, CR和和PRPR 后后) ) 尽管尽管5 5年的年的OSOS获益已经不再具有统计学显著性差异获益已经不再具有统计学显著性差异 ，生存曲线仍非常清楚的分离，生存曲线仍非常清楚的分离, ,可期待进一步随访可期待进一步随访 治疗期间安全性和耐受性良好。治疗期间安全性和耐受性良好。 van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 尽管FL仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而 缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预后 获得改善。 既往的研究已证实，在如下FL患者中，继续接受利妥昔单 抗维持治疗具有显著的临床益处： 接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者 经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者 然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继 续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。 PRIMA：一项随机III期国际协作研究： Primary RItuximab and MAintenance (PRIMA研究)： 理论依据和研究背景 PRIMA：研究设计 PD/SD 退出研究 利妥昔单单抗维维持治疗疗 375 mg/m2 每8周1次 共2年 观观察 CR/CRu PR 以1:1*的比例进进行随机化 免疫化疗疗 8 x 利妥昔单单抗 + 8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM 无治疗疗史、 高度肿肿瘤负负荷的 滤滤泡性淋巴瘤 诱导诱导 治疗疗 维维持治疗疗 入组组 * 对诱导后的缓解率、化疗方案和患者的地理分布进行分层。 两组患者均接受同等的临床、生物学和CT扫描评估；均接受为期5年的随访。 中期分析时，达到主要终点：PFS 利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达50% 分层层HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p.0001 无进进展生存期（月） 利妥昔单单抗维维持治疗疗 N=505 观观察 N=513 601218243036 无进进展生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 82% 66% 风险风险患者数 505 513 47244333623010318 4694112891958215 在所有被评价的重要亚组中，利妥昔单 抗维持治疗均显示出益处 亚组亚组分类类95% CIsHR *N 1018 624 394 216 370 431 768 222 28 721 290 0.380.64 0.330.62 0.190.77 0.310.59 0.380.70 0.49 0.45 0.59 0.38 0.39 0.61 0.43 0.69 0.51 0.52 0.45 0.390.90 0.290.72 All 60 60 FLIPl = 2 FLIPl 1 FLIPl 3 R-CHOP R-CVP R-FCM CR/CRu PR 0123 对诱导对诱导的反应应 诱导诱导化疗疗 FLIPl指数 (CRF) 年龄龄 所有 倾倾向维维持倾倾向观观察 危险险率(HR) 0.250.61 0.430.87 0.441.08 0.132.07 * Non-stratified analysis Salles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004. 各次要终点的结果均一致 513 505 4874473272188715 48345334923510318 无事件生存期（月） 6012182430360 无事件生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 风险风险患者数 513 505 4924543322259117 48445735124310819 无事件生存期（月） 6012182430360 无事件生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 至下一次抗淋巴瘤治疗疗的时间时间至下一次化疗疗的时间时间 HR = 0.61 p = 0.0003 利妥昔单单抗维维持治疗疗 HR =