医学ppt课件再生障碍性贫血中西医治疗进展

再生障碍性贫血 中西医治疗进展 中医内科教研室 概念 l再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)简称再障， 是由于化学、物理、生物因素及不明原因引起的 骨髓造血干细胞、造血微环境损伤以及免疫机制 改变，导致骨髓造血功能衰竭,出现以全血细胞减 少为特征的疾病。临床上常表现为贫血、出血和 感染，根据病情进展的快慢、严重性以及病变广 泛程度不同，临床表现各异。 再障病因 l1、药物 （1）和药物剂量有关，系药物毒性作用 ，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一 般是可逆的，如各种抗肿瘤药等 （甲氨蝶呤、阿糖胞苷、雌激素、苯妥 英钠）。 再障病因 l（2）和药物剂量关系不大，仅个别患者 发生造血障碍，多系药物的过敏反应， 常导致持续性再障，如解热镇痛药等（ 炎痛喜康、他巴唑、氯霉素）。药物性 再障最常见的是氯霉素引起。 再障病因 l2、化学毒物：苯及其衍生物 l3、电离辐射：如X线、线等，长期超 允许量放射线照射可致再障。 l4、病毒感染：病毒性肝炎和再障的关系 已肯定，称为病毒性肝炎相关性再障。 再障病因 l5、免疫因素：继发于胸腺瘤、SLE、 类风湿关节炎等 l6、遗传因素：如Fanconi贫血系常染色 体隐性遗传性疾病，有家族史。 再障病因 l7、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）： PNH与再障关系密切，20%-30%PNH伴 有再障。15%再障可发生显性PNH。两者 都是造血干细胞的疾病。 l8、其他因素：再障在妊娠发生，也继发 于慢性肾功能衰竭、严重甲状腺疾病等。 发病机制 l 种子、土壤、虫子学说： 造血干细胞 造血微循环 免疫异常 发病机制 l、造血干细胞缺乏或缺陷：是再障主 要发病机制。干细胞量减少/和质的异常 ，不能分化、增值，T细胞亚群，NK细 胞质和量，微量元素、氧化还原酶系均 有不同程度的异常；单核、巨噬细胞体 外分泌功能失调，产生肿瘤坏死因子及 前列腺素E2增加。 发病机制 l2、造血微循环缺陷：再障患者骨髓活检 的组织切片中可见毛细血管较少血流量 降低，间质有水肿，造血微循环有病变。 发病机制 l3、免疫异常：再障患者 免疫异常，抑制造血。T细胞异常， T4/T8比例倒置，T8活性增高；造血负调 节因子增加；巨噬细胞、淋巴细胞对 CFU-C/CFU-E有抑制作用。 发病机制 l目前认为 ,再障很可能是某些未知的 特异性抗原激活了部分 T淋巴细胞 克隆 ,从而导致造血组织和造血干细 胞受到了异常的自身免疫损伤 。 分类 l根据病因：分先天性和获得性两类 获得性：原发性和继发性 l根据临床表现：急性与慢性两类。 急性再障称重型再障型，慢性再 障后期发生恶化者称重型再障型 诊断标准-国内诊断标准 l(1)全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少； l(2)一般无肝脾肿大;(3)骨髓至少一个部位增生减 低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少 )。骨髓小粒非造血细胞增多;(4)一般抗贫血药物 治疗无效;(5)除外引起全血细胞减少的其他疾病： 、难治性贫血()、难治性血细 胞减少伴多系病态()、骨髓纤维化、急性 白血病、恶性组织细胞病、噬血细胞综合征等。 急性诊断标准 l (1)发病急、贫血呈进行性加剧,常伴严重感染、 内脏出血;(2)具备下三项中两项:网织红细胞1年,易发生克隆性血液病。 环磷酰胺（CTX） l大剂量环磷酰胺（CTX）为一种强有力 免疫抑制剂，常规用于重型再障患者异 基因骨髓移植的预处理（50/ X4）。有报道少数患者经大剂量CTX 预处理后未接受骨髓移植而恢复了自身 造血功能。 环磷酰胺（CTX） l例如：河南丁现超报道大剂量CTX治疗 重型再障68例，26例基本治愈及缓解， 总有效率54.41%。有人治疗15例随访24 个月,生存率84%,缓解率73%,50个月缓解 率65%，无复发,亦无克隆性疾病。 外周血干细胞移植： l正常人外周血中虽有造血干细胞,但数量 极少,无法采集。70年代发现化疗药有动 员造血干细胞到外周血的作用,肿瘤患者 在大剂量化疗后于血象恢复期血中干细胞 有一过性增多,此时可从外周血中分离到 足量的造血干细胞供自体移植之用。这种 动员方式显然不能用于健康人。 外周血干细胞移植 l直到90年代造血刺激因子G-CSF,GM- CSF)广泛用于临床,发现他们有很强的动 员作用,且副作用较少,从健康供者采集造 血干细胞供移植才成为可能。 异基因外周血干细胞移植 l主要优点：供者可免遭麻醉和多部位骨穿 之苦,受者移植后血象恢复较快,急性移植 物抗宿主病的发生率与骨髓移植相仿,但 慢性移植物抗宿主病的发生率稍高。供者 用G-CSF的主要副作用为骨痛、头痛、乏 力、恶心等,这些副作用都是短暂的。 异基因外周血干细胞移植 l动员剂以粒细胞集落刺激因子G-CSF为 佳,剂量不宜过大,每日510g/,分2 次皮下或静脉滴入。用G-CSF数小时即 可见白细胞增多,但34+细胞3天后才 显著增多,在第56天达最高峰。 脐血移植 l 脐血中CD34+细胞的含量虽与骨髓相似， 约占有核细胞的1%,但脐血中较原始的细 胞(CD34+ CD71- CD45RA-)在CD34+细胞中的 比例(约25%)高于骨髓(5%-20%)。 脐血移植 l在长期培养体系中脐血的CFU-GM能维持16 周,而骨髓中的只维持9周。脐血中高增殖 潜能的集落形成单位(HPP-CSF)的含量约为 骨髓的8倍,且能自我更新至少5代。脐血中 CD34+ CD38-细胞形成集落比骨髓多,在有基 质细胞的条件下分别为38.2%和5.9%,而且 集落所含的细胞数也比骨髓多 脐血移植 l脐血移植优点：移植后发生移植物抗宿 主病较少较轻。但与外周血干细胞移植 相比，脐血移植发展较慢,主要原因是1个 脐血所含干细胞有限,只够供应较小体重 的儿童使用。其次要获得HLA相合同胞的 脐血在成人患者也是不易办得到的。 脾切除 l脾切除:可作为免疫抑制治疗的辅助,加快 造血功能的恢复,适用于多种治疗无 效者。 小结 l治疗强调综合、长期治疗。 l(1)非重型以雄性激素为基础,联合CsA 、中药。不主张作造血干细胞移植; l(2)重型以ATG、CsA合用为标准方案, 有条件可作造血干细胞移植; l(3)造血生长因子可用于非重型与重型 ; l(4)治愈后,仍有复发可能,停药时应逐 渐进行。完全停药后最好定期随访。 中医辨证治疗 l概述：再障属祖国医学的“血虚”、“ 血枯”、“血证”、“虚劳”、“虚损 ”等范畴。历代医家对本病论述颇多,如 黄帝内经记载:“精气内夺则积虚成 损,积损成劳。”又如类证治裁记载 :“凡虚损起于脾胃,劳瘵多起于肾经。” 再障中医辨证治疗 -概述 l再障的发生与心、肝、脾、肾相关,尤与 肾的关系最为密切,肾虚是其根本,气血两 虚为其标。 不同医家对病机的认识 l慢性再障()以脾肾亏损、脏气失协 、伏热精乏、阴损及阳为本,而以瘀阻髓 络、热毒内伏、湿浊蕴结为标。 l的病机以肾虚髓枯为本,以脾虚气 血不足为标,而血瘀痰浊、邪毒既是病理 产物,又是髓枯难复的致病因素。概括为 脾肾亏损为本,火热瘀血为标。 再障病机 l总之,分析文献并结合临床,本病当属本虚 标实之证,本虚以脾肾亏损,阴损及阳为主, 标实为火热瘀血、湿浊,而脾肾不足导致 的气血不足、生血障碍的病理机制,贯穿 于发病的始终,故肾虚髓枯是其病 机重点。 再障辨证论治 l对再生障碍性贫血的分型, 将急、慢性再 障统一分为4型:急痨髓枯型、阴虚型、 阳虚型、阴阳两虚型。 再障辨证论治 l急痨髓枯型：清热凉血解毒，犀角地黄汤 l阴虚型：滋阴补肾，方用大菟丝子饮 （四子+二肉 补骨脂 乌地 旱莲草） l阳虚型：补肾助阳，方用十四味建中汤 （八珍汤+麦冬 黄芪 肉苁蓉 半夏 桂附） l阴阳两虚型：右归饮加减 临床经验-分期论治 l中期：滋阴济阳, 自制的再障生血灵(人参 、黄芪、仙灵脾、黄精、附子、肉桂、肉 苁蓉等); l后期：温补肾阳,填精益髓,药用造血丸(人 参、田基黄等); l末期属再障缓解的巩固治疗,药用再障生 血灵与造血丸交替服用。 临床经验 l周霭祥对急性再障多采用滋阴凉血、 清热解毒兼补气之法,方用犀角地黄汤 加味， 如出血加白茅根、仙鹤草，发 热加银花、连翘 、栀子等 临床经验-分型论治 周霭祥对慢性再障分5型: (1)气血两虚型用八珍汤加减; (2)心脾两虚型用归脾汤加减; (3)肾阴虚型用大菟丝子饮(菟丝子、女贞子 、枸杞子、熟地、首乌、山茱萸、旱莲 草、桑椹子、补骨脂、肉苁蓉); 临床经验-分型论治 l(4)肾阳虚型用十四味建中汤(仙茅、仙灵 脾、葫芦巴、肉苁蓉、补骨脂、菟丝子、 女贞子、当归、桑椹等); l(5)肾阴阳两虚型合用以上两方加减治疗。 专方、专药治疗 l汤金土等用温补脾肾法治疗再障80例,药 用二仙温肾汤(仙茅、仙灵脾、黄芪、巴 戟天、人参、五味子、当归、赤小豆、甘 草)为主,脾阳虚者加用理中汤;偏肾虚者加 用补骨脂、肉苁蓉、锁阳、菟丝子、紫河 车等,结果总有效率为92.5%。 临床经验临床经验 专方、专药治疗 l邱仲川等以补肾复方冲剂(红参须、熟附 子、肉桂、鹿角片、炙龟板、菟丝子、 枸杞子、党参、熟地)治疗阳虚型再障30 例,结果基本治愈2例,显效24例,总有效率 86.60%。 临床经验临床经验 专方、专药治疗 l孙伟正以补髓生血冲剂(熟地、山茱萸、 枸杞子、淫羊藿、巴戟天、鹿茸、黄芪 、人参等)治疗CAA 30例,结果为显效22例 ,总有效率73.33%。 临床经验临床经验 专方、专药治疗 l刘大财等联合全国7所医院协作观察血宝 胶囊(鹿茸、紫河车、人参、刺五加、水 牛角、牛西西、何首乌等)治疗再生障碍 生贫血患者427例,治愈131例,显效120例, 有效130例,总有效率89.23%,药理研究证 明“血宝”对骨髓干细胞具有明显的刺激 生长和促进造血细胞合成的作用。 临床经验临床经验 专方、专药治疗 l汪贻魁以茵陈蒿汤为基本方(茵陈、栀子 、郁金、虎杖、黄芪、鲜茅根、茯苓、 山楂、麦芽)随症加减,治疗6例再障并发 黄疸者,结果缓解1例,明显进步5例,随访10 年未见肝炎复发,且再障基本治愈。 临床经验临床经验 专方、专药治疗 l李建华等应用青马鸡丝汤(青蒿、马钱子 、鸡血藤、菟丝子、补骨脂等)治疗再障 患者36例,结果治愈9例,缓解7例,明显进步 11例,总有效率75.00%。 临床经验临床经验 中医药治疗再障机理研究 l中医药治疗再障的机理主要是通过 调节免疫 ,刺激骨髓造血 ,改善造血 微环境 三方面达到治疗目的 1、调节免疫 l再生障碍性贫血的发病机制与异常免疫反 应损伤造血干(祖)细胞有关 ,部分再障患者 骨髓衰竭的发生与 T 淋巴细胞及其分泌的 某些造血负调控因子所致的造血干(祖)细 胞增殖及分化损伤有着密切的关系 1、调节免疫 l周永明等用健脾补肾活血方治疗再生障碍 性贫血 62 例 ,并观察治疗前后 NKa 和 T 淋巴细胞亚群等免疫指标的变化。结果发 现治疗后 NKa、CD3、CD4、CD4/CD8 明显升高提示健脾补肾活血方能调整患 者机体的免疫功能增强免疫调节细胞 NK 活性 ,促进 T 细胞亚群的比值平衡 。 1、调节免疫 l丁敬远等研究补肾泻肝方(主药:熟地黄、 制首乌、补骨脂、菟丝子、淫羊藿、牡丹 皮、黄连、水牛角等)灌喂免疫介导再障小 鼠，可明显改善外周血象三系减低的状况 , 调整 CD4、CD8 数值及 CD4/CD8 的比值 。 1、调节免疫 l孙伟正等研究补髓生血冲剂(熟地黄、枸杞子 、淫羊藿、巴戟天、鹿茸、红参、鸡血藤、 猪苓等 抑制慢性再障造血细胞凋亡的机制。 应用原位末端标记法检测补髓生血冲剂治疗 前后患者骨髓造血细胞凋亡阳性指数。治疗 前 骨髓造血细胞凋亡阳性指数显著高于治疗 后 。 2 、刺激骨髓造血 l赵新广等从细胞培养角度研究补髓生血胶 囊对慢性再障的疗效机理 。通过对照发现 治疗后造血干细胞集落数均有不同成度提 高 ，表明补髓生血胶囊能促进再障患者造 血干/祖细胞增殖 ,修复机体免疫力 。 2 、刺激骨髓造血 l李晓惠等在血复生汤为主治疗再生障碍性贫 血118例，经研究发现某些中药 (如菟丝子、 熟地、淫羊藿、巴戟天、补骨脂、鹿角片等) 含有促进造血细胞生长的物质 ,能促进骨髓 造血干/祖细胞的增殖和分化;发现黄芪、紫 河车、甘草等可能具有免疫调节作用 。 3 、改善造血微环境 l舒砚君等探讨临床治疗再障 加用活血化瘀 药物提高疗效机制 ,建立免疫介导的再障小 鼠模型 ,胃饲 100%复方活血汤注射液。结 果示复方活血汤组小鼠白细胞计数 ,骨髓有 核细胞计数 ,骨髓造血组织容量、CFU-F 计数 ,均较再障组有明显升高 ，提示复方 活血汤可促进再障小鼠骨髓微环境的修复 及供氧 ,从而促进骨髓造血 。 3 、改善造血微环境 l董凌莉等利用免疫介导的再障小鼠模型 ,腹 腔注射磷酸川芎嗪注射液 。发现川芎嗪不 仅作用于基质细胞 ,提高黏附分子配体表达 ,同时作用于造血细胞 ,提高其黏附分子受 体的表达