变态反应医学

超敏反应超敏反应 依据免疫球蛋白重链恒定区肽链抗原特异性的 不同可将人免疫球蛋白分为五类 功能区（功能区（domaindomain） 轻链轻链L L: :可变区可变区VLVL，稳定区稳定区CLCL 重链重链H H: :可变区可变区VHVH，稳定区（稳定区（CH1CH1，CH2CH2，CH3CH3） 胃蛋白酶 木瓜蛋白酶 Fc pFc F(ab)2 Fab 抗 体 分 子 的 酶 切 片 段 木瓜蛋白酶作 用于IgG分子 重链间二硫键 的N端侧，将 其裂解为Fab 段和Fc段。胃 蛋白酶则切在 该二硫键之C 端侧，产生 F(ab)2和 pFc段。 免疫分子 指的是参 与机体免 疫应答过 程的的各 种相关分 子。机体 所有的免 疫活动都 离不开免 疫分子。 免疫分子 包括许多 种类：抗 体（Ig） ，补体、 MHC、细胞 因子、粘 附分子等 。 协同刺激信号与免疫应答调节 B细胞与TH细胞间相互作用 抗体产生过程中免疫细胞间相互作用 超敏反应(hypersensitivity),又 称变态反应(allergy)： 指已致敏的机体再次接触同 一抗原后，发生的生理功能紊乱 或病理损伤。 变应原:引起超敏反应的抗原物质 超敏反应分为四型 （依发生机制和临床特点）： 型超敏反应 (速发型超敏反 应) 型超敏反应 (细胞溶解型或 细胞毒型) 型超敏反应 (免疫复合物型 或血管炎型) 型超敏反应 (迟发型超敏反 应) 第一节 型超敏反应 特点： 由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与； 发生快，恢复快，一般无组织损伤； 有明显的个体差异和遗传背景。 一.参与型超敏反应的成分 (一)抗原 呼吸道 - 花粉、尘螨、霉菌等； 消化道 - 鱼、虾、肉、蛋、牛奶等； 皮肤 - 昆虫的毒素、化学物质等； 肌肉、静脉 - 化学药物及异种动物血清等。 (二)抗体 - IgE抗体 Th2细胞 IL-4 抗原 B细胞 IgE (三)IgE Fc段受体（FcR）： FcR- 高亲和性受体； 组成：链（1条）、链（1条）和链（2条） 存在：肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜(主要)及嗜酸性 粒细胞(活化)。 FcR - 低亲和力受体。 （四）肥大细胞和嗜碱性粒细胞 分布： 肥大细胞 - 皮肤、粘膜下层及血管 周围的疏松结 缔组织； 嗜碱性粒细胞 - 血液。 作用：释放生物活性物质，介导型超 敏反应。 （五）嗜酸性粒细胞(eosinophils) 分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘 膜组织中。 作用： A.对型超敏反应产生负反馈调节 作用； B.参与型超敏反应晚期反应。 二.型超敏反应的发生机制 （一）致敏阶段 抗原 机体 产生IgE 结合于肥大细胞和 嗜碱性粒细胞（FcR）； （二）发敏阶段 1.细胞活化释放生物活性介质 相同抗原 与IgE Fab段(肥大细胞及嗜碱性粒 细胞)结合 IgE (两个或两个以上)交联 FcR的微集聚 启动肥大细胞及嗜碱性粒 细胞活化 释放生物活性介质； 2.释放的生物活性介质及其作用 （1）储存介质 组胺（histamine） 作用：a.舒张微血管； b.平滑肌收缩； c.外腺分泌细胞分泌增加。 激肽原酶（kininogenase） 激肽原(血浆) 缓激肽(9个氨基酸) 作用：a.平滑肌收缩； b.血管扩张,通透性增加。 嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A) 作用：a.对嗜酸粒细胞有趋化作用； b.对早期反应有抑制作用。 激肽原酶 （2）细胞内新合成的介质 白三烯（leucotrienes，LTs） 作用：a.强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强 1001000倍），且效应持久；b.也可引 起血管扩张、通透性增加及促进腺体分 泌。 前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2） 作用：a.能使支气管平滑肌收缩；b.血管扩 张、通透性增强。 血小板活化因子(platelet acti-vating factor，PAF) 作用：凝集、活化血小板 释放血管活性胺 血管通透性增加。 三.型超敏反应的常见疾病 （一）过敏性休克 1.药物过敏性休克 药物：青霉素(最常见)、普鲁卡因、利多卡因、 链霉素、磺胺、有机碘等。 机制：青霉素 机体 青霉噻唑醛酸和青霉 烯酸 与人体组织蛋白结合（完全抗 原） 产生特异性IgE 过敏性休克。 2.血清过敏性休克 动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白 喉抗毒素血清 （二）呼吸道过敏反应 过敏原：尘土、花粉、霉菌、动 物皮屑或呼 吸道感染等。 常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮 喘。 （三）消化道过敏反应 过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些 药物。 常见病：过敏性胃肠炎。 （四）皮肤过敏反应 过敏原：多种抗原，或冷热刺激 、日光照 射、肠内寄生虫感染等 。 常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、 神经血管性 水肿。 四.型超敏反应的防治原则 (一)检出抗原并避免接触 查找过敏原： 可通过询问病史和皮试来完成； 皮试法。 (二)急性脱敏治疗(acute desensitization) 方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间隔 （2030分钟）、多次注射； 应用：外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清 过敏者。 荨麻疹 湿 疹 结膜炎哮喘病 I型超敏反应免疫学检测 测定方法 1.过敏原皮肤试验 2.血清总IgE的测定 3.特异性IgE的测定 4.嗜酸性粒细胞计数 5.嗜碱性粒细胞计数 第二节 型超敏反应 概念： 由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在 补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂 解死亡为主的病理损伤。 一.型超敏反应发生机制 1.抗原 - 常为细胞性抗原； 2.抗体 - 调理性抗体； 3.损伤细胞机制 - 补体、吞噬细胞、NK细胞 等参与。 （一）抗原 1.细胞固有抗原 同种异型抗原： 如 ABO血型抗原、Rh抗原、HLA和血小板。 2.外来抗原或半抗原 吸附于细胞表面： 如病原微生物抗原和某些化学药物等半抗原。 （二）抗体 主要为IgG和IgM类抗体 （三）损伤细胞机制 1.激活补体的经典途径 抗体（IgG或IgM）+ 抗原（靶细胞表面） 激活 补体 膜攻击复合体 破坏靶细胞。 2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用) IgG抗体 + 靶细胞抗原 FcR结合(M) 吞 噬破坏靶细胞。 IgG（或IgM）抗体 + 靶细胞抗原 C3b CR (吞噬细胞) 吞噬破坏靶细胞。 3.ADCC作用 IgG抗体 + 靶细胞抗原 FcR(NK细胞)结合 杀伤靶细胞。 二. 型超敏反应的常见疾病 （一）输血反应 1.ABO血型不符的输血; 2.反复输血 抗白细胞、抗血小板或抗血浆蛋白等 抗体 白细胞、血小板等其它血细胞破坏。 （二）新生儿溶血症 （三）血细胞减少症 药物（青霉素等）半抗原 + 红细胞膜 产生抗体 自身免疫性溶血性贫血； 药物（奎宁等）+ 血小板（或粒细胞） 抗血小板 (或粒细胞)抗体 血小板（或粒细胞）溶解 血小 板减少性紫癜(或粒细胞减少症)。 首次妊娠再次妊娠抗Rh血清 Rh+父亲Rh-母亲+ 子1 Rh+ 胎盘损伤RBC进入母体 抗Rh抗体IgG 产生 新生儿溶血（Rh血型不符） Rh+父亲 Rh-母亲 + 抗Rh抗体IgG 产生 新生儿溶血（Rh血型不符） 子2 Rh+ 型超敏反应 RBC溶解 IgG通过胎盘 进入胎儿体内 （四）链球菌感染后肾小球肾炎 发生机理： 链球菌 机体 肾小球基底膜抗原改变 产 生特异性抗体 与肾小球基底膜结合* 链球菌 机体 产生特异性抗体 与肾小 球基底膜结合(交叉反应)* * 补体、ADCC及吞噬细胞参与 肾小球基底膜 损伤 注：链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏 反应引起，型占20%左右。 （五）肺出血肾炎综合征 又称Goodpastures综合征，临床以肺出血和 进行 性肾功能衰竭为特征。 病毒或细菌 肺泡基底膜抗原改变 产生抗 体(IgG类) 肺泡基底膜和肾小球基底膜(共同抗原) 结合 组织损伤。 （六）甲状腺机能亢进(Grave病) 正常情况：脑垂体 TSH + 甲状腺刺激素受体 （TSH-R, 甲状腺细胞表面） 分泌甲状腺素T3、T4。 甲亢：抗TSH-R抗体(IgG类) 与TSH-R结合 分泌甲状腺素(过量) 刺激靶细胞功能亢进。 正 常 Graves 病 脑垂体 II II 型超敏反应发生的机制型超敏反应发生的机制 抗体与抗原靶细胞结合刺激细胞分泌功能亢进（刺激型抗体与抗原靶细胞结合刺激细胞分泌功能亢进（刺激型 ） TSH：甲状 腺刺激素 甲状腺素 机体产生针对甲状机体产生针对甲状 腺细胞上腺细胞上TSHTSH受体受体 的抗体（的抗体（LASTLAST） 甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进 （一）抗血细胞抗体的检测 1.Rh抗体的检测 2.抗球蛋白检测（Coombs试验） (1)直接Coombs试验 (2)间接Coombs试验 型超敏反应免疫学检测 (二)临床意义 抗球蛋白试验 又称 Coombs试验 抗球蛋白试验 （一）直接Coombs试验 检测红细胞上不完全抗体 （二）间接Coombs试验 检测血清中的抗红细胞抗体 第三节 型超敏反应 概念：血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体 （IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复 合物，在一定条件下沉积于组织，通过 激活补体并在血小板、中性粒细胞等其 它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。 一.发病机制 （一）抗原； （二）免疫复合物的形成和沉积； （三）免疫复合物沉积后引起组织损伤。 （一）抗原 内源性抗原：如变性IgG，核抗原； 外源性抗原：微生物、寄生虫感染； 生物制剂（如抗毒素血清）、药物等。 （二）免疫复合物的形成和沉积 抗原 机体 产生抗体（IgG、IgM） 免 疫复合物形成 组织内沉积。 影响免疫复合物形成与沉积的条件： 1. 抗原成分在体内长期滞留 滞留的抗原 持续抗体产生 免疫复合物不 断形成。 2.免疫复合物的性质 颗粒性抗原(细菌、细胞等)+ 抗 体 免疫复合物 易被吞噬细胞 清除。 可溶性抗原 + 抗体 形成可溶 性免疫复合物(小) 吞噬清除或肾 小球基底膜滤出。 可溶性抗原 + 抗体 形成可溶 性免疫复合物(中） 组织内沉积。 3.抗原抗体的比例 抗原或抗体过剩 形成免疫复合物(小)； 抗原和抗体比例适当 形成免疫复合物(大)； 抗原略多于抗体（抗原决定簇有剩余） 形成免 疫复合物(中)。 4.组织的解剖学及血流动力学 免疫复合物易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回 处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部 位。 (三) 免疫复合物引起组织损伤机制 1.补体的作用 免疫复合物 激活补体经典途径 C3a、 C5a 与C3a、C5a受体(肥大细胞或嗜碱性粒细 胞)结合 炎性介质 毛细血管通透 性增加、渗出和水肿。 吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位。 2.中性粒细胞的作用 中性粒细胞 吞噬免疫复合物 释放溶酶体 酶(包括蛋白水解酶、胶原酶和弹力纤维酶) 水解 损伤周围组织。 3.血小板的作用 肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放血小板活 化因子 激活血小板 促凝血，形成血栓 局部缺血、坏死 释放血管活性胺 血管通透性 水肿 组织损伤特点： 血管扩张、渗出； 中性粒细胞浸润； 出血坏死及血栓为特征的 血管炎。 型变态反应 过程（图） 二.型超敏反应的常见疾病 (一)局部免疫复合物病 1.Arthus反应 马血清 家兔 再次注入马血清 局部红肿、出血及坏死。 2.人类局部免疫复合物病 （1）胰岛素 糖尿病人局部出现红肿。 （2）粉尘吸入(含霉菌孢子或动植物物蛋白等)变应 性肺炎，如农民肺。 皮下多次注射 局部多次注射 Arthuss reaction 经抗原反复免疫之后,皮下注射抗原后出现局 部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。 （二）全身免疫复合物病 1.血清病 抗毒素血清(大量) 机体 产生抗体 与抗 原(局部尚未被完全排除)结合 局部红肿、全身皮疹 、发热、关节肿痛、淋巴结肿大、肾损伤等症状及体征 。 2.链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎） 溶血性链球菌（可溶性抗原 ） 机体 产生抗 体 形成免疫复合物 沉积于肾小球基底膜 肾 小球肾炎。 3.系统性红斑狼疮 细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)抗原 抗核抗体 沉积于全身各个部位 引起损伤。 4.类风湿性关节炎 变性IgG(抗原) 抗变性IgG的抗体(IgM类，称 为类风湿因子) 形成免疫复合物 积于全身小关 节滑膜处 小关节红肿、变形僵直、失去运动功能 。 血 清 病 患者体内抗毒素抗体已 经产生而抗毒素尚未完 全排除，二者结合形成 中等大小可溶性循环免 疫复合物所致。 通常在初次大量注射抗毒 素（马血清）后12周发 生。 链球菌感染后肾小球肾炎 链球菌与肾小球基底膜 之间存在异嗜性抗原 链球菌使肾小球 基底膜抗原改变 补体、ADCC及吞噬细胞参与 肾小球基底膜表面形成肾小球基底膜表面形成AgAg - -AbAb复合物复合物 肾小球基底膜损伤 细胞核物质( 如DNA、RNA、核内 可溶性蛋白)刺激 机体产生抗核抗体 ，形成IC，沉积于 周身毛细血管、关 节滑膜、心脏瓣膜 等处，引起全身性 损伤。 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 体内变 性IgG 刺激机 体产生 抗体( 称为类 风湿因 子， IgM类) ，形成 IC，沉 积于全 身小关 节滑膜 处，引 起 小 关节红 肿、变 形僵直 、失去 运动功 能。 型变态反应疾病的诊断试验 循环免疫复合物的检测 抗原特异性方法：不常用 非抗原特异性方法：常用 聚乙二醇法 补体相关测定法 抗球蛋白测定法 细胞技术测定法 聚乙二醇法（PEG法） 3%4%的PEG（6000）可选择性沉 淀大分子免疫复合物 简单易行，但易受大分子蛋白、 温度等干扰 补体相关测定法 抗补体试验 定量补体 + 血清标本(灭活) + 致敏羊红细胞 溶血: 标本中无CIC存在 不溶血: 标本中有CIC存在 补体相关测定技术 胶固素结合试验 （检测已与补体结合的IC） 胶固素是牛血清中的一种正 常蛋白,能与C3d结合 胶固素 + 血清标本 胶固素IC + 同位素标记 的抗人IgG 或酶标抗 人IgG 测放射活性或酶活 性 抗球蛋白测定法 类风湿因子(mRF)固相抑制试验 固相mRF + 血清标本 同位素标记的 热聚IgG 固相中放射性与CIC的含量呈负 相关 细胞技术测定法 Raji细胞试验: Raji细胞是从Burkit淋巴瘤患者 分离的一种B细胞株,表面有 C1qC3bC3d受体,能与带有补体IC 结合。 Raji细胞试验 固相Raji细胞 + 标本 离心沉淀 荧光标记抗人IgG或同位素标 记抗人IgG 测沉淀细胞的放射活性 方法简单、敏感性高、特异 性强，但易受血清游离IgG影 响，且Raji细胞 培养较困难 。 CIC理想的检测方法应具备的特 点 1.敏感性高 2.特异性强 3.可重复性好 4.适用面广 WHO推荐的试验 C1q结合试验 胶固素结合试验 Raji细胞试验 RF抑制试验 第四节 型超敏反应 主主 要要 特特 点点 T T 细胞细胞参与反应，抗体补体不参与参与反应，抗体补体不参与 迟发型超敏反应迟发型超敏反应 致敏致敏 T T细胞细胞再次接触再次接触 同一抗原同一抗原2424小时后小时后出现反应，出现反应，48724872小小 时达高峰时达高峰。 主要病变为慢性炎症反应，主要病变为慢性炎症反应，以单核细胞以单核细胞 、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应 抗原、免疫细胞抗原、免疫细胞 抗 原病原生物：胞内寄生菌（如结核菌） 真菌 寄生虫 细胞抗原：（肿瘤、移植细胞） 免疫细胞 T细胞：CD4+ Th1 CD8+ Tc 活化的单个核吞噬细胞 APC 型变态反应 过程（图） IV IV 型超敏反应发生的机制（一）型超敏反应发生的机制（一） 局部的APC摄取处理抗原 APC将抗原多肽以MHC-II-多肽复合 物表达在其表面，提呈给特异性的 Th1识别并活化。 IV IV 型超敏反应发生的机制（二）型超敏反应发生的机制（二） 活化的Th1释放细胞因子 活化血管上皮细胞，增加粘附分子 的表达 募集M、 更多Th1 进入局部浸 润，激活的M释放炎症因子，血 浆渗出，扩大炎症反应。 IV IV 型超敏反应发生的机制（三）型超敏反应发生的机制（三） 靶细胞（靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细肿瘤细胞、病毒感染细 胞胞）将抗原肽段）将抗原肽段-MHC-I-MHC-I复合物复合物 表达在其表面给表达在其表面给TcTc识别。识别。 TcTc在杀伤靶细胞的同时在杀伤靶细胞的同时 造成局部组织的损伤造成局部组织的损伤 IV IV 型超敏反应发生的机制型超敏反应发生的机制 APCAPC 致敏T细胞 CD4CD4 + + T Th1 1 释放细胞释放细胞 因子因子 （IL-2IL-2，IFN-rIFN-r，TNFTNF ，LTLT） Th、Tc增殖 M活化 血管内皮细胞 活化粘附分子 表达增加 M浸润 CD8 + + Tc释放穿孔素、细胞 毒素直接杀伤靶细胞 TCR-Ag-MHC三元体 协同刺激分子 DTH反应的过程 DTH开始由T细胞识别APC表面与MHC分子结合的抗原，这种细胞可以是 CD4+T也可以是CD8+T细胞；由T细胞分泌的不同的CK在DTH不同阶段起不 同的作用。 发发发发生生 时间时间时间时间 病理病理 表表现现现现 组织组织组织组织 学特征学特征致敏原致敏原 接触性接触性 皮皮 炎炎 8-72 小时时 红肿红肿 、 水泡 上皮层层淋巴与单单核 浸润润，皮内水肿肿 橡胶、植物 毒素、金属 、化妆妆品等 结结结结核菌核菌 素反素反应应应应 24-72 小时时 红肿红肿 硬结结 内皮层层淋巴细细胞 单单核与巨噬细细胞 浸润润 结结核菌素 肉芽肉芽肿肿肿肿 21-28 天 硬化（皮 肤、肺） 巨噬细细胞聚集和上 皮样变样变 ，中心结节结节 形成 免疫复合物 或其他异物 的长长期刺激 型超敏反应的特点 正常皮肤接触性皮炎结核菌素型超敏反应 内皮层 微血管 角质层 上皮层 皮下硬结 炎性疹块 细胞浸润细胞浸润 接 触 性 和 结 核 菌 素 型 超 敏 反 应 接触性皮炎 麻风病人的肉芽肿 Th 1细胞 多核巨大细胞 巨噬细胞 上皮样细胞 细菌 纤维母细胞 组织中的异物（硅、矿物质、真菌、分枝杆 菌、寄生虫等）长期得不到彻底清除，引起巨噬细胞 和上皮样细胞的聚集。结节中心的外周有T细胞围绕 ，并伴有一定程度的纤维化。 慢 性 肉 芽 肿 常见迟发型超敏反应疾病常见迟发型超敏反应疾病 胞内微生物感染 传染性迟发型超敏反应传染性迟发型超敏反应 结核病、麻风病结核病、麻风病 病毒感染病毒感染 某些真菌感染某些真菌感染 某些寄生虫感染某些寄生虫感染 小分子物质与皮肤细胞蛋白结合 接触性皮炎接触性皮炎 同种异型抗原移植物排斥反应移植物排斥反应 自身抗原 某些自身免疫性疾病某些自身免疫性疾病 油漆、染料、农药、化妆油漆、染料、农药、化妆 品、药物等品、药物等 结核菌素反应迟发型超敏反应（DTH） ：检验卡介苗的接种效 果衡量免疫应答状态。 接触性皮炎 接触性结膜皮肤炎 接触橡胶后的皮肤炎症 皮革 (一)、过敏原皮肤试验 1.斑贴试验 2.结核菌素试验 型超敏反应免疫学检测 各型超敏反应与疾病的关系各型超敏反应与疾病的关系 超敏反应性疾病常为混合型，但以某型为主。 同一疾病过程可有几种类型免疫损伤共同参与 相同变应原可通过不同 途径导致多种类型的超敏反 应 肾小球肾炎肾小球肾炎 过敏性哮喘可由过敏性哮喘可由、型型 超敏反应引起超敏反应引起 青霉素可致青霉素可致、 型超敏反应型超敏反应 各型超敏反应特性比较各型超敏反应特性比较 IgE 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 分分 型型 I 型 速发型 机机 理理 IgM/IgG 补体 NK 中性粒细胞 巨噬细胞 II 型 细胞毒型 III 型 免疫复合物型 APC Th1/Tc 细胞 巨噬 细胞 IV 型 迟发型 参加成分参加成分 IgG/IgM 补体 血