实验流行病学ppt课件

1 实验流行病学 Experimental Epidemiology 刘丽丽 流行病与卫卫生统计统计 学系 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 流行病学的研究方法 横断面调查 监测 生态学研究 病例对照研究 队列研究 描述性研究 分析性研究 理论性研究 流 行 病 学 研 究 方 法 观察法 实验法 数理法 临床试验 现场试验 实验性研究个体试验 社区试验 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 三种常用流行病学方法的关系 time 将来现现在过过去 疾病暴露 随访 回忆 疾病暴露 疾病疾病 暴露 现现况调查调查 病例对对照研究 队队列研究 观察性研究 有了观察性研究是不 是就可以解决流行病 学的问题呢？ 思考 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 观察性研究的天然缺陷 n 流行病学研究的一个核心工作是要保证研究的科学质量， 主要内容就是控制偏倚，偏倚控制的程度决定了研究的科 学质量及其结果的可信性 n 流行病学研究里常见选择选择 偏倚、信息偏倚和混杂杂偏倚， 前两者通过严谨 的设计或改进的调查或检查方法可以很 好控制，但是混杂偏倚呢？ n 观察性研究中控制混杂主要措施是限制、匹配或者统计统计 调调整，后者包括标准化、分层分析和多元回归分析 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 n 这一切都建立在预先确切知道混杂因素是什么，并收集 它们的资料。由于对混杂因素现有知识的局限性以及收 集资料的困难和误差，使得对混杂的控制很难彻底 n 而观察性研究中，暴露组和对照组（病例组和对照组） 是“自然”形成的比较，永远无法保证组间 在混杂因素方面 具有必然的可比性，因此混杂杂就成了任何观察性研究不可 避免的天然缺陷 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 解决混杂最完美的方法随机分组 n 随机分组无需知道混杂因素是什么，无需收集相关资料 ，也无需进行统计学调整，可以无选择地平衡组间所有 有关和无关的因素，从而也提供了完美解决混杂的方法 n 这一切就需要借助于实验流行病学的方法，其中以随机 对对照试验试验 尤为最佳，而多重严格的偏倚控制措施也使得 随机对照试验成为人群中确定因果关系的最可靠的方法 ，也成为流行病学研究的金标标准 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 第一节 概述 n长长期海上航行的水手常遭受坏血病折磨，牙 龈龈出血，皮肤淤血和渗血，最后痛苦死去， 一直找不出病因，当时该时该 病被称为为“海上瘟 疫”。奇怪的是只要船靠岸，该该病很快就不治 而愈 n一个患了坏血病濒濒死的海员为员为 防“传传染”，被 放逐到一个荒岛岛上。他饿饿极了就吃草，渐渐渐渐 恢复，被过过路船只救起。英国海军军军军 医 James Lind由此得到启示 James Lind (1716-1794) VitC缺乏 坏血病 (1747) 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 n将12名病情相似患者带上船，分6组 v A组组: 饮饮1夸脱苹果汁 v B组组: 服25滴硫酸丹剂剂，每天3次 v C组组: 服2匙醋，每天3次 v D组组: 喝半品脱海水，服缓缓和的泻药药 v E组组: 食两个桔子，一个柠柠檬 v F组组: 服由大蒜、芥子等组组成的干药药 n6月16日返回英国Plymouth港时所有患 者病情均好转，E组恢复的最快、最好 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 定义义 实验实验 流行病学（experimental epidemiology），亦称流 行病学实验实验 （epidemiological experiment）， 是指研究者根据研究目的，将来自同一总总体的研究对对象随 机分为试验组为试验组 和对对照组组（或不同水平试验组试验组 ），对试验对试验 组组人为为地施加某种干预预措施或减少某种因素，随访访并比较较 两组组或多组组人群的结结局有无差异及差异大小，从而判断处处 理因素是否有效及效果大小。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 目标 人群 样本 试验组 对照组 结局发生 结局不发生 结局发生 结局不发生 实验流行病学研究原理示意图 随机分组 随访观察 对照措施 干预措施 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 基本特点 前瞻：干预预在前，效应应在后 随机：严严格的实验实验 流行病学采用随机方法进进行分组组， 以控制偏倚和混杂杂； 对对照：具有平行可比的对对照。对对象均来自同一总总体， 基本特征、自然暴露因素和预预后因素应应相似 干预预：人为实为实 施的干预预措施，与观观察法的根本区别别。 不能随机分组组或不能设设立同期对对照的试验试验 只能称为类实验为类实验 或准实实 验验。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 主要类类型 根据研究目的和研究对对象分为为临临床试验试验 、现现 场试验场试验 和社区试验试验 三种类类型 临临床试验试验 （clinical trial）以病人为为研究对对 象，在医院或其他医疗疗照顾环顾环 境下进进行的 试验试验 ，用于评评价药药物或治疗疗方案的效果， 也还还可用于观观察药药物的不良反应应。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 现场试验现场试验 （field trial）在社区的现场现场 条件下 以未患所研究疾病的人(自然人群)为为研究对对象 ，以个体为单为单 位进进行分组组和干预预，常用于评评 价疾病预预防措施的效果。（疫苗预预防效果） 社区试验试验 （community trial）以未患研究疾 病的人为为研究对对象，以社区整体为为分组组和干 预单预单 位，常用于评评价不易落实实到个体的干预预 措施的效果。（食盐盐加碘预预防甲状腺肿肿） 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 流行病学实验研究方法分类区别 项目临床试验现场试验社区干预试验 实施场所医疗疗机构社区/现场现场 研究对象病人正常人 分组单 位个体群体 干预措施治疗疗措施预预防措施 随机对照试验 RCT 社区干预项 目 CIP 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 根据所具备设计备设计 的基本特征分为为真实验实验 和类实类实 验验 n真实验 true experiment 真实验实验 (true experiment) 对照 前瞻 干预 随机 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 流行病学实验研究按所具备设计的基本特征 n类实验 quasi-experiment 类实验类实验 (quasi-experiment) 真实验实验 (true experiment) 对对照 前瞻 干预预 随机 不设对照组 l 自身前后比较较 l 与已知干预预措施比较较 设对照组 l 不能随机分组组 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 主要用途 验证验证 假设设 通过过干预试验预试验 减少危险险因素的暴露水平 ，验证验证 危险险因素的致病作用。 评评价疾病防治效果 用于评评价预预防性措施的效果，也 可评评价治疗疗措施的效果。此外，在外伤伤或慢性病康 复过过程中可以评评价某种康复措施或综综合康复措施的 效果。 评评价新的药药物和疗疗法的效果和不良反应应。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 l 试验试验 步骤骤 制订试验计订试验计 划： u明确研究目的 u确定研究类类型 u选择选择 研究现场现场 和研究对对象 u确定样样本量 u随机化分组组 u明确规规定研究因素 u确定观观察指标标 u确定随访观访观 察时间时间 及如何进进行资资料的收集 u资资料的整理和分析 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 确定研究目的： 解决什么问题问题 ？ 验证验证 病因？ 考核预预防措施的效果？ 评评价药药物和疗疗法的效果？ 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 确定研究类类型： 根据研究目的和现现有的研究条件 评评价药药物和疗疗法的效果 临临床试验试验 评评价疫苗的预预防效果 现场试验现场试验 评评价水中加氟预预防龋齿龋齿 社区试验试验 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 选择选择 研究现场现场 ： 药药物的疗疗效 医院 疫苗的预预防效果 社区 应应考虑虑： p试验现场试验现场 人口稳稳定，流动动性小，有足够够的研究对对象 p所研究的结结局事件在该该地区有较较高而稳稳定的发发生率 p若评评价疫苗的预预防效果，应选择应选择 近期内未发发生该该病流行的地区 p试验试验 地区医疗卫疗卫 生条件好，医疗疗机构诊诊断水平高，能保证证研究的完 成 p现场现场 当地领导领导 重视视，群众合作好。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 确定研究人群 u必须须使用统统一的入选选和排除标标准，以确保试验组试验组 和对对照组组的可 比性。 u选择对选择对 干预预措施有效的人群 u选择选择 与其结结局事件发发生率较较高的人群 u入选选的研究对对象应应能从试验试验 中受益 u尽可能不用孕妇妇作为为研究对对象 u尽量选择选择 依从者作研究对对象 u选择选择 有代表性的人群 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 样样本含量的确定 决定样样本量大小的因素： 干预预的效果：即试验组试验组 和对对照组组所比较较指标标的差值值。 计计数资资料：结结局频频率指标标，试验组试验组 和对对照组结组结 局事件指标标的数值值差 异 计计量资资料：估计计的标标准差，试验组试验组 和对对照组组均数估计值计值 检验检验 的显显著水平 检验检验 效能1- 研究对对象分组组数量 单侧单侧 或双侧统计侧统计 学检验检验 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 样样本量的计计算公式：计计数资资料 计计数资资料 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 计计量资资料 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 设设立严严格的对对照 为为什么设设立对对照？ 排除非研究因素的本底效应应！ 控制影响实验实验 效应应的主要因素！ 不能预预知的结结局 疾病的自然史 霍桑效应应 Hawthorne effect 安慰剂剂效应应 placebo effect 潜在的未知因素的影响 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 n霍桑效应 因受到额额外关注而引起努力或绩绩效上升的现现象，源于失败败的管理 研究。1924年哈佛心理专专家梅奥的研究小组组在西屋电电气公司霍桑 工厂做试验试验 ，试图试图 通过过改善工作条件与环环境等外在因素来提高劳劳 动动生产产率，选选定继电继电 器车间车间 6名女工作为观为观 察对对象，遗遗憾的是不 管外在因素怎么改变变，该组该组 生产产效率一直在上升。原因是当6个 女工被抽出来时时，她们们就意识识到自己是特殊的群体，专专家一直关 注的对对象，这这种受注意的感觉觉使她们们加倍努力工作，以证证明自己 是优优秀的和值值得关注的。 正在进进行的研究对对研究对对象的影响（通常是有利的影响） 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 为什么要设立对照？ n安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂剂是指既无药药效、又无毒副作 用的中性物质质构成的、外形似药药的 制剂剂，多由葡萄糖、淀粉等无药药理 作用的惰性物质质构成 安慰剂对剂对 于那些渴求治疗疗、对对医 务务人员员充分信任或崇拜的病人，能 在心理上产产生良好的积积极反应应，出 现现希望达到的药药效。这这种反应应就称 为为安慰剂剂效应应 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 常用对对照的形式 u标标准对对照 u安慰剂对剂对 照 u空白对对照 u自身对对照 u交叉对对照（第一阶阶段的干预预一定不能对对第二 阶阶段的干预预效应应有影响） A疗法 B疗法 第一阶段 间歇时间 第二阶段 B疗法 A疗法 甲甲组组 乙乙组组 时间时间 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 随机分组组： u随机化是为为了使对对照组组与试验组试验组 具有可比性 ，提高研究结结果的真实实性，减少偏倚。 u随机分组组的方法： 简单简单 随机法 整群随机法 分层层随机法 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 简单简单 随机分组组 simple randomization 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 分层随机分组 stratified randomization 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 整群随机分组组 cluster randomization n以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单为单 位随 机分组组 n要保证组间证组间 可比性(群间变间变 异越小越好) 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 盲法的应应用 控制主观观因素的影响 避免知晓晓研究对对象获获何种处处理的策略 u单单盲：研究对对象不知分组组情况。 u双盲：研究对对象和给给予干预预、测测 量结结局的研究人员员不知分组组情况 。 u三盲：在双盲的基础础上，对负责对负责 资资料整理和分析的研究人员员也设设 盲。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 单单盲 (single blind) 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 双盲 (double blind) 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 三盲 (triple blind) 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 开放试验试验 (open trial) 不可能实现盲法 外科手术 锻炼 饮食 教育 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 随访访和资资料收集 研究观观察期限： 临床试验观 察期限较短，现场试验 和社区试验观 察期限较长 ；肿瘤、心血管病等慢性疾病的干预效果需时较长 选选定结结局变变量及测测量方法 实验 流行病学研究的效应以结局变量来衡量，包括中间结 局 和主要结局变量 确定基线线数据 建立监测监测 系统统 随访观访观 察的内容 干预预措施的执执行情况 有关影响因素的信息 结结局变变量 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 资资料的收集、整理与分析： 收集资资料前，应该应该 根据研究目的设计设计 不同的 调查调查 表，在实实施过过程中仔细纪录调查细纪录调查 表中的 各项项内容。 收集资资料的过过程，就是填写调查调查 表、记录记录 和 收集体检检或实验实验 室检查结检查结 果的过过程，其方法 有访问访问 法、信访访法或电话访问电话访问 法。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 确定统计统计 分析方法 拟拟采用的统计统计 学设计设计 、结结局指标标、数据处处理标标准和方法以及所 用统计统计 工具和软软件名称 分析内容： 描述性统计统计 ： 两组对组对 象的一般特征，两组组均衡性检验检验 推断性统计统计 ： 两组结组结 局指标标的计计算、差异的统计统计 学检验检验 、效应应指标标的计计算 临临床或公共卫卫生意义义分析。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 资资料整理 资资料整理表 结结局指标标 频频率指标标 计计量指标标 效应应指标标 注意下列对对象的资资料 不合格：排除不符合纳入标准者、一次也没有接受 干预措施或没有任何数据者。 不依从： 实验组 成员不遵守干预规 程，相当于退出（drop- out）实验组 ；对照组成员不遵守对照规程而私下接 受干预规 程，相当于加入（drop-in）实验组 。 失访访： 应尽量设法减少失访，一般要求失访率3）的RCT，研究对对 象10003000人，进进一步确定有效性，适应应 证证，药药物间间的相互作用，监测监测 副作用，同标标 准疗疗法比较较。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 IV期临临床试验试验 新药药被批准上市后开展的进进一 步研究，监测监测 、观观察不同人群用药药效果、药药物 的新的适应证应证 、药药物间间的相互配伍及疗疗效，并 观观察药药物的远远期或罕见见的不良反应应。 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 临临床试验试验 的特点 具有实验实验 性研究的特性 l四大原则则：对对照/随机化/盲法/重复 研究对对象具有特殊性 要考虑虑医学伦伦理学问题问题 : 知情同意原则则，对对受试对试对 象有益无害原则则，公正原则则，科学原 则则 要科学评评价临临床疗疗效： 试验试验 的真实实性、重复性及实实用性 第7版 流行病学配套光盘 人 民 卫 生 出 版 社 临临床试验试验 的基本设计类设计类 型 随机对对照试验试验 （randomized controlled trial，RCT ）是将研究人群随机分为试验组为试验组 与对对照组组，将研究者 所控制的措施施加给试验给试验 人群后，随访观访观 察并比较较两 组组人群的结结局，以判断干预预措施的效果。 非随机对对照试验试验 (non-randomize controlled trial),研 究对对象不是随机分组组的临临床试验试验 。 非对对照试验试验 (uncontrolled trial) 不设设立对对照组组，观观 察研究对对象应应用干预预措施的前