以egfr为靶点的抗肿瘤药物ppt课件

以EGFR为靶点的抗 肿瘤药物 周晴 *1copyright 2006 n表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种广泛分布于人体各组织 细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成 员之一。该家族包括EGFR、HER2、HER3 和 HER4。 Date2copyright 2006 Date3copyright 2006 nEGFR的蛋白结构由三部分组成： 1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 端区域，包含542个氨基酸残基。 Date4copyright 2006 EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 转化生长因子TGF 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 中EGF和转化生长因子TGF是EGFR最重 要的两个配体。 Date5copyright 2006 nEGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 家族其它 成员形成的异源二聚体。 Date6copyright 2006 n 表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。 Date7copyright 2006 n受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活 化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK 和STAT通路。 n3 条信号转导通路最终介导细胞分化 、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损 伤修复等一系列过程。 Date8copyright 2006 Date9copyright 2006 n表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长 、损伤修复和生存、新生血管生 成、侵袭和转移中具有重要的作 用，同时在相当一部分的人类肿 瘤中都有表达。 Date10copyright 2006 表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ： n非小细胞肺癌 n乳腺癌 n结直肠癌 n胃癌 n前列腺癌 n卵巢癌 n头颈部肿瘤 Date11copyright 2006 n 以 EGFR为靶点的药物主要 有: 1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166 、GW-2016及CI-1033 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。 3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。 Date12copyright 2006 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) Date13copyright 2006 n酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。 n酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 性地与ATP结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体（ EGFR）。他们的小分子结构使其 能轻松地进入肿瘤并且能通过口服 用药。 Date14copyright 2006 n多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为： 1.喹唑啉类 2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧 啶类 Date15copyright 2006 喹唑啉 n喹唑啉类分子能高选择性地 与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期。 Date16copyright 2006 nGefitinib（ZD1839，Iressa）-一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 nErlotinib（OSI-774，Tarceva）-能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。 nLapatinib (GW572016)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。 Date17copyright 2006 nGefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准 ，用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获 准上市。 Date18copyright 2006 nGefitinib（ZD1839，Iressa）能抑 制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。 nGefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面 生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。 Date19copyright 2006 n在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在 与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。 Date20copyright 2006 pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶 n这类化合物对EGFR酪氨酸激 酶也具有高度的选择性。 Date21copyright 2006 nCI-1033一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。 nPKI 166-在体内实验中，口服应用 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 nPD 158780-吡啶并嘧啶的一种衍生 物，能有效地对抗EGFR家族的所有成 员。 Date22copyright 2006 单克隆抗体(MAb) Date23copyright 2006 n 与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 （EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时， 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。 Date24copyright 2006 n表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率， 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。 n单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促 进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效 应。 Date25copyright 2006 nEGFR靶向抗体： nC225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯 一获准上市的新型人- 鼠单克隆嵌合抗 EGFR 抗体 Date26copyright 2006 n体外研究资料表明，C225能阻断EGF 诱导的EGFR磷酸化，并促进EGFR的 内吞降解，进而减弱下游信号通路的 传递。同时它还可以通过下调VEGF等 相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转 移。 nC225与其它化疗药物还有相加或协同 作用。 Date27copyright 2006 nI期临床试验显示，C225能达到与 EGFR完全结合的效应。 nII期临床试验显示，C225单药或与放 化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细 胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有 显著疗效。 Date28copyright 2006 n其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括： ABX-EGF、MDX447、EMD72000（ Matuzumab）、Mab425及MINT5等。 Date29copyright 2006 n其它 1.免疫导向疗法 配体-毒素和免疫毒素联结物 2.基因治疗 反义核苷酸策略 Date30copyright 2006 配体-毒素和免疫毒 素联结物 Date31copyright 2006 配体-毒素和免疫毒素联结物分别 由抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗 体或EGFR配体与强效的细胞毒素（例 如：假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素）通 过联结反应而生成。 这些联结物与EGFR结合后进入细 胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。 Date32copyright 2006 能直接作用于EGFR的配体-毒素联 结物包括heregulin/neu分化因子、 EGF或转化生长因子（TGF）-与多 种毒素而通过结合反应而生成的产物 。 这些合成物在体外实验、裸鼠和 人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表 现出抑制肿瘤的作用。 Date33copyright 2006 n进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白 的开发，这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨 酸激酶（TK）抑制剂的合成物。 n例如，人类表皮生长因子（EGF）与 genestein的合成物，genestein是一种天 然的酪氨酸激酶抑制剂，它能在低浓度的 条件下快速地发动细胞凋亡。 Date34copyright 2006 反义核苷酸策略 Date35copyright 2006 n 反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链 DNA或RNA，它具有与某些mRNA互补的 序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的 蛋白质，例如：表皮生长因子（EGFR）或 它的某一个配体。这种方法具有很高的敏 感性并有可能用于疾病的治疗，包括抗癌 治疗。 Date36copyright 2006 nEGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒 性药物同时应用于人类结肠细胞株时 ，可以抑制细胞增生，诱导凋亡。同 样在体外实验中，抗EGFR寡聚核苷酸 也能抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生长 ，同时在体内实验中EGFR反义RNA能 抑制人类头颈部的鳞状细胞癌（ SCCHN）。 Date37copyright 2006 n转化生长因子（TGF）-，双调蛋白 和表皮生长因子相关肽（cripto）寡 核苷酸能在体外实验中抑制一些人类 肿瘤细胞株的增生，包括卵巢癌、结 肠癌和头颈部鳞癌。在应用化疗药物 处理卵巢癌细胞株后，使细胞继续暴 露在反义核苷酸中，可以得到累加的 细胞抑制作用。 Date38copyright 2006 n 当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸 和