f遗传课件13.肿瘤遗传

第十三章 肿瘤遗传学 cancer geneticscancer genetics 1 n肿瘤 （tumor):由一群生长失去正常调 控的细胞形成的新生物（neoplasm) n所有恶性肿瘤都是基因突变的结果。 gf00010038: 2 类型来源比例 癌上皮细胞 85% 肉瘤结缔组织、骨或肌肉组 织的细胞 2% 淋巴瘤 免疫系统特别是脾及淋 巴结的白细胞 5% 白血病 骨髓造血细胞 3% 目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型 的细胞、组织及器官系统。的细胞、组织及器官系统。 3 一、肿瘤的染色体异常 单克隆起源 多克隆性 干系众数 旁系 第一节 染色体异常与肿瘤 4 n肿瘤细胞CS数目畸变：多为非整倍体 n 超二倍体 n 亚二倍体 n 亚三倍体69 n 亚四倍体92 n 多倍体 5 6 7 n标记染色体：由于肿瘤细胞的增殖失 控等原因导致细胞有丝分裂异常并产 生部分染色体断裂与重接，形成了一 些结构特殊的染色体。 n特异性标记染色体 n非特异性标记染色体 肿瘤染色体结构异常 (tumor chromosome structural aberration) 8 二、Ph染色体 Philadelphia chromosome n1960，philadelphia CML nt（9；22）（9q34；22q11），形成 22q-；9q+ n9q34的abl基因与22q11的bcr基因形成 融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶 活性此病根源。 9 Ph 染色体的重要临床意义： 大约有 95 % 的慢性粒细胞白血病病例都是Ph 阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用作 区别临床上的相似，例如 Ph 为阴性的其他血液病 （骨髓纤维化）。 有时Ph 先于临床症状出现，故又可以用于早期 诊断。 此外，已知 Ph 阴性的慢性粒细胞白血病患者对 治疗反应差，预后不佳。 10 11 12 13 n14q+染色体 n见90% Barkitt淋巴瘤患者。 nt（8q24；14q32）形成8q-；14q+染色 体, n22q- ： n脑膜瘤时； n13q-： n视网膜母细胞瘤； 三、其他特异性标记染色体 14 15 16 一、概念： n癌基因（oncogene):能引起细胞癌变的基因。 n原癌基因（proto- oncogene)细胞癌基因（ cellular oncogene,C-onc) 细胞基因组内正常核苷酸序列，与病毒癌基因 序列有同源性，突变后成癌基因。 n病毒癌基因（viral oncogene,v -onc): 逆转录病毒基因组中引发肿瘤的核苷酸序列。 第二节 癌基因 17 二、细胞癌基因的分类 n1、生长因子类 c-sis n2、蛋白激酶类（生长因子受体类） c-trk n3、信号传递蛋白类 c-ras； c-raf；c-mos ；c-src n4、核内转录因子类 c-myc；c-fos；myb n5、程序性细胞死亡调节因子 c-bcl2 18 n1、突变 n2、扩增 n3、染色体重排 三、癌基因的激活机制 19 1.点突变（point mutation)： n突变的癌基因通过其编码的蛋白质结 构的改变而激活。变异通常涉及一些 关键的蛋白调节区域，导致突变不受 调控并出现持续活性。 n例：膀胱癌：C-ras:GGC(甘）H- ras:GTC(缬） nP21构变细胞癌变 20 2.基因扩增gene amplifacation n细胞癌基因通过复制使其拷贝数大量 增加而激活。 n基因扩增的细胞遗传学表现： HSR：匀质染色区 DMs：双微体 21 Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型 引自 Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002 22 23 Myc基因 扩增形成 均染区（ 黄色）的 核型 引自 Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002 24 25 3、染色体重排 n染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染 色体上的位置发生改变，使原来无活性 或低表达的癌基因易位至一个强大的启 动子、 增强子或转录调节元件附近， 或由于易位而改变了癌基因的结构并与 其他高表达的基因形成所谓的融合基因 ，进而癌基因的正常调控作用减弱，并 使其激活及具有恶性转化的功能。 26 原癌基因激活的可能途径 27 肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 是一类存在于正常细胞中的、与原癌 基因共同调控细胞生长和分化的基因 ，也称抗癌基因(anti-oncogene)或隐 性癌基因(recessive oncogene)。 第三节 肿瘤抑制基因 Tumor suppressor gene 28 n一 、P53基因 n1.基因定位于17P13.1，长20kb,11E,编 码393aa,53KD的蛋白质。 n2蛋白功能：P53蛋白（转录因子） 与特异性DNA结合，可诱导细胞周期 G1阻断、细胞凋亡、细胞分化，保护 基因组的完整性、抑制肿瘤细胞的生 长等。 29 P53 蛋白 30 n3.P53基因功能失活机制： n1） P53基因突变，致P53蛋白不能与 DNA结合 n2）MDM2癌基因负调节：mdm2蛋 白与P53蛋白结合，不能抑制细胞增 殖。 n3）病毒癌蛋白与P53蛋白结合，抑制 其活性。 31 n结构：位于13q14.1；27E n编码prb,928aa,110KD,(核磷酸pr) nPrb功能：调节细胞周期，低磷酸化时 可抑制细胞增殖。 nRB基因突变：剪接错误 点突变 启动 子区缺失 致RB基因功能丧失 二 、RB基因（retinoblastoma,RB) 32 RB基因及表达产物 33 Rb 基 因 的 作 用 34 n一 、单克隆起源学说 n体细胞 致癌物 突变 增殖优势肿瘤 细胞死亡 修复 第四节 肿瘤发生的遗传学说 35 二、肿瘤发生的染色体理论 肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染 色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是 引起正常细胞向恶性转化的主要原因。 “恒定或特异的”标记染色体 36 三、肿瘤发生的癌基因理论 人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种 遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排 和癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞 生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、 表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生 了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转 化。 37 n视网膜母细胞瘤 两次或以上突变 遗传型：1次生殖细胞 2次体细胞 多发 双 早 非遗传型：2次均在体细胞 单 晚 四 、二次突变学说 Knudson 38 39 40 41 42 n即多步骤致癌（multis