一体化胰岛素治疗方案的选择ppt课件

一体化胰岛素治疗方案的选择- 分享胰岛素研发中的科技进步 重庆医科大学附一院内分泌科 张素华 Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-288 细胞功能慢性进行性减退的模式图 细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！ Belfast Diet Study T2D糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷 6am 时 间 10am2pm6pm10pm2am6am 500 400 300 200 100 Polonsky KS et al. N. Engl. J. Med. 1996; 334: 777-783. 胰 岛 素 分 泌 速 率 (pmol /min) 餐时胰岛素 基础胰岛素 符合生理需要的胰岛素治疗方案 胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础餐时胰岛素 McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167. 胰岛素 水 平 (mU/L) 时间(h) 餐时餐时餐时 基础胰岛素需求 餐时胰岛素需求 0 10 20 30 40 50 0246 810 12 14 16 18 2022 24 胰岛素使用适应证 l1型糖尿病 l2型糖尿病 l口服药无效者 l急性并发症或严重慢性并发症 l应激情况(感染,外伤,手术等) l肝肾功能衰竭 l营养不良或合并结核、肿瘤等消耗性疾病 l妊娠期糖尿病 l迟发型自身免疫型糖尿病 l继发性糖尿病：胰源性（坏死性胰腺炎、胰腺切 除术后）、肝源性糖尿病等 廖二元等. 内分泌学. 北京: 人民卫生出版社, 2004, 1471-1472 胰岛素不断研发进步的趋势 胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式 动物胰岛素制剂及缺陷 常用制剂： 短效、中效、长效 制剂的缺陷： 纯度 抗原性 酸性溶液 目前常用的人胰岛素制剂 餐时 短效人胰岛素 例如诺和灵 R, 常规优泌林 重和林 甘苏林 基础 中效人胰岛 例如诺和灵 N 中效优泌林 预混制剂 如诺和灵30R、50 R, 优泌林:30/70 诺和灵人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 免疫原性低 副反应低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰 岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性 中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127 可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 - 六聚体 Whittingham JL et al. Biochemistry 1998;37:11516 2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢_不能模 拟生理性胰岛素分 泌模式 较长的作用时间 注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险 NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定 葡萄糖输注率mg/(kg.min) 中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了 一个方便的胰岛素注射途径 也具备两者的缺点： 作用时间与进餐的配合 低血糖 现有人胰岛素制剂的缺点 短效胰岛素 在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的 胰岛素1相分泌 中长效胰岛素 为结晶胰岛素，每天吸收变异度大 作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低 血糖和清晨高血糖 人胰岛素的局限性 生理性的胰岛素分泌模式 进餐后餐时胰岛素的快速分泌 基础胰岛素作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳 定的、可预测的基础胰岛素水平 人胰岛素的局限 不能模拟生理性胰岛素分泌模式 可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射， 患者依从性 差 低血糖风险高 什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？ 快速达峰，模拟生理性胰岛素分泌模式_餐时胰岛素分泌 长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌 理想的胰岛素治疗 - 胰岛素类似物的出现 DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并 发症的风险 血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高， 因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂， 在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险 胰岛素类似物应运而生更好的模拟生理性胰岛素分泌 ，在严格控制血糖的同时降低低血糖风险，并且类似物免疫 原性也较低 一、速效胰岛素类似物 1、诺和锐门冬胰岛素(Aspart ) 2、优泌乐赖脯胰岛素（Lispro） 二、长效胰岛素类似物 1、地特胰岛素Detemir 2、甘精胰岛素Glargine 三、预混胰岛素类似物 1、诺和锐30 2、优泌乐25、50 胰岛素类似物 速效胰岛素类似物 门冬胰岛素（诺和锐） Pro Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser LieSer Thr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Thr Lys Pro Asp 诺和锐的结构特点 门冬氨酸 常规人胰岛素 诺和锐迅速解离 诺和锐 (门冬胰岛素） 达峰时间: 90150 分钟 达峰时间: 4060 分钟 毛细血管壁 皮下组织 诺和锐与可溶性人胰岛素的作用时间 诺诺和锐锐 可溶性 人胰岛岛素 起效时间时间10-20分钟钟30分钟钟 达峰时间时间40-60分钟钟90-150分钟钟 作用持续时间续时间3-5小时时7-8小时时 诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌 0 10 20 30 40 50 60 70 060009001200150018002100240003000600 胰岛素 (mU/l) 生理性胰岛素分泌 (平均值) 皮下注射诺和锐+ NPH模拟生理性胰岛 素分泌 进餐 一天的时刻 晚餐NPH早餐午餐 Polonsky et al. N Engl J Med 1988; 318(19):1231-1239 血浆胰岛素（pmol/L） 500 400 300 0 100 200 500100 50 150 250 350 450 150 200 250300 350 400450 500 550 600 500 400 300 0 100 200 50 0 600 700 100 150200250300350 400450 500 550600 葡萄糖输注率（mg/min） 时间（分钟）时间（分钟） 诺和锐高峰出现时间是在注射后5060分钟，能够更好的控制餐后血糖 快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率 诺和锐 人胰岛素 诺诺和锐锐 和人胰岛 岛素：药药代动动力学和药药效学 Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6 传统的强化胰岛素治疗采用短效人胰岛素， 不能模拟生理性胰岛素早相分泌 需要餐前30分钟注射 低血糖风险较高 不能更好控制餐后血糖 l起效时间延迟 (30-60min起效) l胰岛素峰值低（2-4h达高峰） l作用持续时间长（持续6-8h） Mudaliar SR, et al. Diabetes Care 1999;22:1501-1506 500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度（pmol/L） 10234时间（小时） 生理性餐时胰岛素分泌 皮下注射短效人胰岛素曲线 吸收缓慢不能模拟餐后高峰 回落慢增加低血糖风险 7.6 7.7 7.8 7.9 8.0 糖化血红蛋白(%) 人胰岛素R+NPH 诺和锐+NPH 诺和锐 长期改善HbA1c水平 Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:583-8 0612 时间（月） 8.1 *P=0.005P=0.046 诺和锐显著降低 重度夜间低血糖发生风险 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 低血糖事件发生率 (事件/患者年） Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775. 人胰岛素+NPH 72% 诺和锐+NPH 0.80 2.7 * * P=0.001 重度夜间低血糖事件 诺和锐餐时注射 - 提高治疗的灵活性 Brunner GA. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375. 诺和锐- 第一个获得FDA批准在胰岛素泵中 使用的胰岛素类似物 于胰岛素泵中使用， 诺和锐比人胰岛素更好的控制血糖水平 Bi yufang, Zhao Liebin et al. Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703 在胰岛素泵中使用，诺和锐结晶更少 *p 0.05 在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 泵池导管 平均结晶程度评分 诺和锐 n = 19 人胰岛素 n = 10 * Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972. 诺和锐的优点 小结 l更好的模拟餐时胰岛素分泌 l有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1c水平， 保持24小时良好血糖控制 l显著降低重度夜间低血糖的发生 l提供更灵活的生活方式 l理想的泵用胰岛素 预混胰岛素类似物 诺和锐30 及临床灵活应用 组成 预混胰岛素类似物-诺和锐30 30% 诺和锐30 精蛋白门冬胰岛素精蛋白门冬胰岛素 门冬胰岛素门冬胰岛素30% 人胰岛素30R 可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素 中效胰岛素中效胰岛素 ( (NPH)NPH) 双相混悬: 诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学 起效时间 （分） 最大效 应时间 （小时 ） 维持时间 （小时） 诺诺和锐锐3010201424 人胰岛岛素30R302824 02:00 睡前前后 晚餐 前后 午餐 前 后 早餐 诺和锐 30 比预混人胰岛素 更有效降低餐后血糖 Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939. * * * * * 血糖(mmol/L) 0 10 12 8 6 * * 诺和锐 30 预混人胰岛素 n = 294 1型和2型糖尿病患者 *p 18岁 诊断T2DM至少3个 月 HbA1c在7.09.0% BMI45kg/m2 既往OAD治疗 初始胰岛素治疗 地特胰岛素有效控制血糖 胰岛素类似物 未来的希望 胰岛素类似物克服了基因合成人