2015asco妇科肿瘤进展

2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 温州医科大学附属第一医院 谢聪颖 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 2015 ASCO子宫内膜癌进展 靶向治疗 5500：bevacizumab / temsirolimus 5502：bevacizumab 同期放化疗 5501 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab Impact of trebananib plus weekly paclitaxel on OS in patients with recurrent ovarian cancer and ascites: Results from the phase III TRINOVA-1 study. Trebananib联合每周紫杉醇对复发卵巢癌合并腹水患者 总生存的影响：TRINOVA-1 III期实验结果分析 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Arizona Cancer Center Creighton University School of Medicine Oral Presentation TRINOVA-1 ：研究背景 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 1. Burger RA, N Engl J Med 2011;365:2473-83. 2. Perren TJ. N Engl J Med 2011;365:2484-96. 3. Du Bios A. Int J Gynecol Cancer 2013; 23(suppl1): 7-8. 4. Du Bios A. J Clin Oncol 2013; 31(18suppl): LBA5503. 5. Pujade-Lauraine E. J Clin Oncol 2012; 30(8suppl): LBA5002. 6. Aghajanian C. J Clin Oncol 2012; 20:2039-45. 7. Lademann JA. Eur J Cancer 2013; 49(suppl):LBA. 8. Coleman RL. Gynecol Oncol 2015, 137(suppl):3-4. 血管生成是卵巢癌的一个靶点 抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗改善无病生存率 GOG2181一线：贝伐单抗 HR=0.72; 95%CI, 0.63-0.82 ICON72一线：贝伐单抗 HR=0.81; 95%CI, 0.70-0.94 AGO-OVAR123一线：尼达尼步 HR=0.84; 95%CI, 0.72-0.98 AGO-OVAR164维持：帕唑帕尼 HR=0.77; 95%CI, 0.64-0.91 AURELIA5铂类耐药, 复发/1或2个既往方案：贝伐单抗HR=0.48; 95%CI, 0.38-0.60 OCEANS6铂类敏感, 复发/1个既往方案：贝伐单抗HR=0.53; 95%CI, 0.41-0.70 ICON67铂类敏感, 复发/1个既往方案：西地尼步HR=0.57; 95%CI, 0.44-0.74 GOG2138铂类敏感, 复发/1个既往方案：贝伐单抗HR=0.61; 95%CI, 0.52-0.72 ；p5%的不良反应 患者不良反应应， 例数（%） 紫杉醇+安慰剂剂 (N = 458) 紫杉醇+ Trebananib (N = 461) 差异% （95%CI） 局部水肿肿122（27）272（59）32（26，38） 胸腔积积液18（4）67（15）11（7，14） 腹水57（13）101（22）9（4，14） 全身水肿肿12（3）54（12）9（6，13） 体重增加10（2）44（10）8（4，11） 鼻咽炎31（7）59（13）6（2，10） 中性粒细细胞减少129（29）104（23）-6（-12，0） 贫贫血94（21）50（11）-10（-15，-5） TRINOVA-1：治疗中出现的不良反应 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 紫杉醇+安慰剂剂 (N = 458) 紫杉醇+ Trebananib (N = 461) 所有治疗疗相关不良反应应， 例数（%）434（96）449（97） 3级级255（56）278（60） 4级级56（12）55（12） 5级级20（4）26（6） 严严重不良反应应138（31）167（36） 导导致trebananib停药药34（8）101（22） 局部水肿肿（任意级别级别 ）122（27）272（59） TRINOVA-1 ：不良反应和患者报告结果 FACT-O评分的 累积频率分布 FACT-O评分 累积百分比 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 TRINOVA-1：结论 血管生成素是卵巢癌有效的治疗靶点 TRINOVA-1研究中，trebananib联合紫杉醇疗法增加总体人 群的ORR和PFS，以及基线合并腹水患者的OS 基线合并腹水是预设亚组 意向治疗（ITT）分析中OS无获益 Trebananib联合紫杉醇疗法不良反应增多，且患者报告结果 并未下降 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ TRINOVA-1研究提示：治疗部分患者，而非全部 精准治疗和血管生成抑制治疗 研究提示我们可以选择合适人群： Gourley， ASCO 2014: ICON7 Analysis （283 patients） 高级别浆液性卵巢癌患者 63个基因表达的解析将患者分为促血管生成组和免疫组 血管生成组：贝伐单抗提高无进展生存（无统计学意义） 免疫组： 贝伐单抗降低了无进展生存（HR 1.73) 和总生存 (HR 2.0) Don S. Dizon, ASCO 2015 HGSOC分子亚型：亚组PFS Charlie Gourley, PhD, FRCPE et al, ASCO 2014, Abs No. LBA 5502 免疫亚组使用贝伐单抗治疗后PFS缩短 Immune亚组：41%ICON7患者非Immune亚组：59%ICON7患者 紫杉醇 卡铂铂 紫杉醇卡铂贝铂贝 伐单单抗 紫杉醇 卡铂铂 紫杉醇卡铂贝铂贝 伐单单 抗 Immune亚组血管生成亚组 统计学p值P=0.048P=0.003 限制评价PFS (月)C/P 29.7(2.2) C/P/Bev 23.8（1.8） C/P 18.3(1.5) C/P/Bev 19.3（1.3） 中位PFSC/P 35.8 C/P/Bev 18.5 C/P 12.3 C/P/Bev 17.4 HGSOC分子亚型：亚组OS Charlie Gourley, PhD, FRCPE et al, ASCO 2014, Abs No. LBA 5502 免疫亚组使用贝伐单抗治疗后OS缩短 Immune亚组：41%ICON7患者非Immune亚组：59%ICON7患者 Immune亚组血管生成亚组 单变单变 量HR 2.00(1.11-3.61) P=0.022HR 1.19(0.80-1.78) P=0.386 交互检验检验 p=0.075 多变变量HR 2.37(1.27-4.41) P=0.007HR1.10(0.73-1.66) P=0.637 交互检验检验 p=0.020 Retrospective analysis of candidate predictive tumor biomarkers for efficacy in the GOG-0218 tiral evaluating front-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab for epithelial ovarian cancer. GOG-0218研究（一线卡铂/紫杉醇贝伐单抗治疗 上皮性卵巢癌）中疗效预测生物标志物的回顾性分析 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Department of Gynecology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan Oral Presentation GOG-0218研究回顾 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 在双盲，安慰剂对照的GOG-0218研究中，对初治卵巢癌， 贝伐单抗（BEV，15mg/kg，Q3W）同步联合CP方案后单 药维持15个月，与单纯CP方案化疗相比，显著延长PFS（但 未改善OS）1 血清生物标志物相关性分析未发现疗效预测标志物2 探索性研究终点：评估潜在生物标志物与PFS/OS的相关性： CD31：泛内皮细胞标志物，BEV直接结合的细胞靶点 tVEGF-A：BEV的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 跨膜蛋白-1：VEGF-A的共同受体；可与多个因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素 研究背景 1.Burger RA, et al. N Engl J Med 2011. 2. Birrer JM, et al. ESMO 2012(abstract 198P) Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 回顾性分析石蜡包埋肿瘤组织中的候选生物标志物 在中心研究实验室（比利时安特卫普HistoGeneX实验室）进 行相关检测，并将临床结果对病理学家设盲 免疫组化（IHC）染色采用研究水平的分析，根据严格的临床 研究准则进行组织病理学核查，随机选择组织切片的多个区 域以排除肿瘤异质性 采用一致的立体评分系统计算微血管密度（血管/区域数量） 生物标志物分析 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 PFS：5个可能的生物标志物（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相 互作用，PIGO分期，基线PS PFS：CD31亚组（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 OS：5个可能的生物标志物（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作 用，PIGO分期，基线PS OS：CD31亚组（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 CD31高表达的患者，接受BEV治疗可改善PFS及OS CD31丰度对疗效的影响 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 CD31的截点越高，其对OS的可能预测价值成阶梯式升高 CD31对OS的预测价值 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3） 治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS 最高四分位数（Q3）比中位值作为截点更能预测疗效 OS： CD31亚组 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Cox模型包括：治疗，标志物（中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS OS：5个可能的生物标志物（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作 用，PIGO分期，基线PS tVEGF-A浓度对疗效的预测价值 取比中位值更高的截点或许能更好的预测OS Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 tVEGF-A对PFS无预测价值 对PFS，不管取何截点，tVEGF-A不具有预测价值 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位值，或Q3），治疗与 生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS tVEGF-A对OS的预测价值 对OS来说，最高截点具有潜在的预测作用 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3）， 治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS OS：tVEGF-A亚组 Q3作为截点的预测作用 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS 结论 这项回顾性分析显示，抗VEGF的分子（tVEGF-A）及内皮 细胞靶点CD31的高表达与一线贝伐单抗（BEV）治疗上皮性 卵巢癌的临床获益存在正相关性。 所有接受BEV治疗的患者PFS均获益，与微血管密度（CD31 ）无关 然而，贝伐单抗的PFS及OS获益在高CD31患者中最为显著 CD31的预测价值与结直肠癌中的两项小样本研究一致1,2，但 与脑胶质母细胞瘤中观察到的现象不符3 CD31的预测价值可能在不同瘤种并不一致 CD31微血管密度对BEV治疗上皮性卵巢癌PFS及OS获益（ 及tVEGF-A预测OS获益）的可能性需要更多相关数据支持 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ 贝伐单抗(B)在卵巢癌治疗中的开创性的临床试验 贝伐单抗可以提高无进展生存，但是对总生存无提高 *AURELIA有提高OS的趋势：Pac/Bev HR 0.64, 95%CI 0.41-1.01 Don S. Dizon, ASCO 2015 试验（文章）患者干预对照结局 GOG218 (Burger, NEJM 2011) 1873例，3期（不完全切 除），4期（细胞减灭术 ） Carbo/Pac+BCarbo/Pac 提高PFS（HR 0.72, 95%CI 0.63-0.82)；OS：39个月 ICON7 (Perren, NEJM 2011) 1528例，1-2A期（减灭 指数3分，3级），3-4期 Carbo/Pac+B Carbo/Pac 提高PFS（HR 0.81, 95%CI 0.70-0.94)；OS：无变化 OCEANS (Aghajanlan, JCO 2012) 484例，铂剂敏感性复发 Carbo/Gem+B Carbo/Gem 提高PFS（HR 0.48, 95%CI 0.39-0.61)；OS：无变化 GOG213 (Coleman, SGO2015)* 674例，铂剂敏感性复发Carbo/Pac+B Carbo/Pac 提高PFS（HR 0.61, 95%CI 0.52-0.72)；OS：无变化（ HR 0.83, 95%CI 0.68-1.005) AURELIA (Pujade-Lauraine, JCO 2014)* 361例，铂剂抵抗性复发PLD/Pac/Topo+BPLD/Pac/Topo 提高PFS（HR 0.48, 95%CI 0.38-0.60)；OS：无变化（ HR 0.85, 95%CI 0.66-1.08) ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ 贝伐单抗毒性 Don S. Dizon, ASCO 2015 化疗+贝伐单抗（%）化疗（%） 消化道症状（包括瘘管）0-60-3 蛋白尿1-110-1 关节痛155 感染136 高血压16-221-7 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ GOG 218研究（n=457例）：能否发现可以预测贝伐单抗疗 效的生物标记物？ 候选标记（中心实验室进行的免疫组织化学染色） CD31：泛内皮细胞标志物，贝伐单抗直接作用的细胞靶点 tVEGF-A：贝伐单抗的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 Neuropilin-1： VEGF-A的共同受体，可与其他多种因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素 Don S. Dizon, ASCO 2015 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ GOG 218研究可以汲取哪些经验 ？ 新兴的患者入组标准 对肿瘤的分析越来越重要 免疫组织化学染色比基因组分析简单 需要验证Gourley和Birrer的数据 这是一个极其重要的临床课题 Don S. Dizon, ASCO 2015 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 5511 Efficacy and safety of chemotherapy pertuzumab for platinum-resistant ovarian cancer (PROC): AGO-OVAR 2.20/ENGOT-ov14/PENELOPE double- blind placebo-controlled randomized phase III trial. 化疗 帕妥珠单抗疗法治疗铂类耐药卵巢癌的 有效性和安全性：AGO-OVAR 2.20/ENGOT- ov14/PENELOPE 双盲随机对照III期临床试验 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 AGO and Kliniken Essen Mitte Oral Presentation PENELOPE：研究论据 帕妥珠单抗阻断HER2，与HER1、HER3、HER4结合 HER-2阳性转移性乳腺癌的标准疗法1,2 2项评估化疗帕妥珠单抗治疗卵巢癌的随机2期研究3,4 帕妥珠单抗无显著改善PFS TOC3258g：铂类耐药卵巢癌患者的探索性回顾性亚组分析 帕妥珠单抗改善HER3 mRNA低表达肿瘤患者的PFS 1 Baselga NEJM 2012; 2 Swain Lancet Oncol 2013; 3 Makhija JCO 2010; 4 Kaye Ann Oncol 2013. Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究背景 TOC3258g：根据HER3表达水平分层的PFS探索性分析 Makhija JCO 2010. Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 高HER3水平(中位值以上) （N=61) 时间（月） 低HER3水平(中位值以下) (N=61) 时间（月） 无病生存率 安慰剂剂 +吉西他滨滨 (N = 24) 帕妥珠单单抗 +吉西他滨滨 (N = 37) 中位PFS, 月5.52.8 HR (95% CI)1.68（0.93 - 3.06） 安慰剂剂 +吉西他滨滨 (N = 35) 帕妥珠单单抗 +吉西他滨滨 (N = 26) 中位PFS, 月1.45.3 HR (95% CI)0.36（0.17-0.59） 无病生存率 PENELOPE：研究背景 帕妥珠单抗作用于卵巢癌机制假说 当帕妥珠单抗抑制高HER3 mRNA表达的患者中HER2二聚体化， HER3与其他HER家族成员（如HER1）结合形成异质二聚体 上述复合物启动下游信号从而驱动肿瘤的增生和存活，由此抵抗帕妥 珠单抗效应 HER3 mRNA低表达的肿瘤不存在这种逃逸机制，因此帕妥珠单抗效 果良好 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究设计 目的：前瞻性研究帕妥珠单抗在根据HER3表达 水平分层的人 群中的作用 研究分2部分： 第1部分（N=50）： 加用帕妥珠单抗后无新的安全性问题（拓扑替康或每周紫杉醇）1 第2部分（N=156 ）： 安慰剂对照随机研究，评估帕妥珠单抗联合研究者选择化疗的疗效 患者选择：铂类耐药卵巢癌，且HER3 mRNA低表达 铂类治疗期间疾病进展或4周期铂类治疗后6个月内进展 低HER3表达定义为：qRT-PCR检测浓度比2.81 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究设计 分层因素： 选择的化疗策略 （拓扑替康 vs 紫杉醇 vs 吉西他滨） 既往抗血管治疗 （是 vs 否） 末次铂类治疗至疾病进展的间歇期 （65岁 38（48.7） 34（43.6） ECOG评分 041（52.6）38（48.7） 1/237（47.4）40（51.3） 既往二线化疗 41（52.6）48（61.5） FIGO 分期 I/II8（10.2）8（10.2） III/IV70（89.7）68（87.2） 选择的化疗 拓扑替康25（32.1）24（30.8） 紫杉醇26（33.3）28（35.9） 吉西他滨27（34.6）26（33.3） 既往抗血管治疗 27（34.6）30（38.5） 无铂间歇期，（月） 319（24.4）21（26.9） 3-659（75.6）57（73.1） Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE ：主要终点 PFS（IRC评估） PFS事件由独立评审委员会（IRC）评估， 当出现109例疾病进展（包括恶性肠梗阻）后开始PFS分析 帕妥珠单抗 + 化疗 （N=78） 安慰剂 + 化疗 （N=78） 事件次数，n(%)66 (86.4)60 (76.9) 中位PFS, 月 （95%CI） 4.3 （3.7-6.0） 2.6 （2.1-4.3） 分层HR （95%CI） 0.74（0.50-1.11） 双边log-rank P值0.14 未分层HR （95%CI ） 0.75（0.52-1.07） 双边log-rank P值0.12 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：PFS亚组分析 化疗 事件数/患者（%）中位PFS，月 支持 帕妥珠单抗 +化疗 支持 安慰剂 +化疗 HR (95%CI) 帕妥珠单 抗+化疗 安慰剂+ 化疗 帕妥珠单 抗+化疗 安慰剂+化 疗 所有 66/78 (84.6) 60/78 (76.9) 4.32.6 0.75 (0.52-1.07) 吉西他滨 24/27 (88.9) 21/26 (80.8) 4.32.1 0.63 (0.34-1.14) 紫杉醇 20/26 (76.9) 21/28 (75.0) 6.44.2 0.56 (0.29-1.09) 拓扑替康 22/25 (88.0) 18/24 (75.0) 2.82.7 1.19 (0.63-2.25) 0.2 0.5 1 2 4 HR (95%CI) Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：次要终点OS中期分析 帕妥珠单抗 + 化疗 （N=78） 安慰剂 + 化疗 （N=78） 事件次数，n(%)39 (50.0)43（55.1） 中位OS, 月（95%CI ） 10.3（6.7-NR） 7.9（6.1-12.0 ） 分层HR （95%CI）0.84（0.53-1.32） 双边log-rank P值0.44 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 计划死亡例数达129例后 进行最终OS分析，目前 例数只有预计的64% PENELOPE：最常见副反应（3级） 帕妥珠单抗 + 化疗 （N=77） 安慰