第七版内科学——骨髓异常增生综合征

第八章 骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一组异质性疾病，起源 于造血干细胞，以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性一系或多系 细胞减少的血液病。任何年龄男、女均可发病，约 80患者大于 60 岁。 【病因和发病机制】 原发性 MDS 的病因尚不明确，继发性 MDS 见于烷化剂、放射线、有机毒物等密切 接触者。 通过 G6PD 同工酶、限制性片段长度多态性分析等克隆分析技术研究发现，MDS 是 起源于造血干细胞的克隆性疾病。异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造 血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致无效造血。部分 MDS 患者可发现有原癌 基因突变(如 Nms 基因突变)或染色体异常(如+8、一 7)，这些基因的异常可能也参与 MDS 的发生和发展。MDS 终末细胞的功能，如中性粒细胞超氧阴离子水平、碱性磷酸酶 也较正常低下。 【分型及临床表现】 FAB 协作组主要根据 MDS 患者外周血、骨髓中的原始细胞比例、形态学改变及单核 细胞数量，将 MDS 分为 5 型：难治性贫血(refractory anemia，RA)、环形铁粒幼细胞性 难治性贫血(RA with ringed sideroblasts，RAS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RA with excess blasts，RAEB)、难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB in transformation， RAEBt)、慢性粒一单核细胞性白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)， MDS 的分型见表 681。 表 6-8-1 MDS 的 FAB、WHO 分型 WHO 提出了新的 MDS 分型标准，认为骨髓原始细胞达 20即为急性白血病，将 RAEB-t 归为急性髓系白血病(AMI。)，并将 CMMI。归为 MDSMPD(骨髓增生异常综合 征骨髓增殖性疾病)，保留了 FAB 的 RA、RAS、RAEB；并且将 RA 或 RAS 中伴有 2 系或 3 系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常(refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD)，将仅有 5 号染色体长臂缺失的 RA 独立为 5q 一综合征； 还新增加了 MDS 未能分类(u-MDS)。目前临床 MDS 分型中平行使用着 FAB 和 wHo 第，博骨髓增生异常综糍赫蒸乡 环准，见表 68 一 l。 几乎所有的 MDS 患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约 60的 MDs 患者有中性粒细 胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得 MI)S 患者容易发生感染，约有 20的 MDS 死于感染。4060的VII)S 患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血 小 板减少。 RA 和 RAS 患者多以贫血为主，临床进展缓慢，中位生存期 36 年，白血病转化率 约 515。RAEB 和 RAEBt 多以全血细胞减少为主，贫血、出血及感染易见，可伴 有脾肿大，病情进展快，中位生存时间分别为 12 个月、5 个月，白血病转化率高达 40、60。 C：MMI 一以贫血为主，可有感染和出血，脾肿大常见，中位生存期约 20 个月，约 30 转变为 AMIL， 。 【实验室检查】 (一)血象和骨髓象 5070的患者为全血细胞减少。一系减少的少见，多为红细胞减少。骨髓增生度 多在活跃以上，1312 达明显活跃以上，少部分呈增生减低。多数 MDS 患者出现两 系 以上病态造血，见表 682。 表 682 MDS 的常见病态造血 (二)细胞遗传学改变 4070的 MI)S 有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以+8、一 55q 一、 一 77q 一、20q 一最为常见。 (三)病理检查 正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MI)S 患者在骨小梁旁区和间区出现 3 5 个或更多的呈簇状分布的原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位(abnorrnal localization of immature precur-sor， ALIP)。 (四)造血祖细胞体外集落培养 MI)s 患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒一 单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇集落比值增高。 【诊断】 根据患者血细胞减少和相应的症状，及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变、体 外造血祖细胞集落培养的结果，MI)s 的诊断不难确立。虽然病态造血是 MDS 的特征， 但 有病态造血不等于就是 MI)S。MI)S 的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应与 以下疾病鉴别： (一)再生障碍性贫血(AA) 乡 l、j 第六篇血液系统疾病 iiij j j 常须与 RA 鉴别。RA 的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓 病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而 AA 无上述异常。- (二)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) 也可出现全血细胞减少和病态造血，但 PNH 检测可发现 CI)55、CI)59细胞减少， 卜 tam 试验阳性及血管内溶血的改变。 (三)巨幼细胞性贫血 MDS 患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶 酸、维生素 B。z 缺乏所致，补充后可纠正贫血，而 MDS 的叶酸、维生素 B1z 不低，以叶 酸、 维生素 B。z 治疗无效。 (四)慢性粒细胞性白血病(CML) CMI，的，Ph 染色体、BCR_ABI。融合基因检测为阳性，而 CMML 则无。 【治疗】 MDS 尚无满意的治疗方法，MI-)S 国际预后积分系统(IPSS)是依据患者血细胞减少 的数量、骨髓中原始细胞比例及染色体核型评价预后，是指导治疗的一个基本工具，低危 O 分；中危一 1(Int-1)O51 分；中危一 2(Int 一 2)152 分；高危25 分(表 68 3)。 对于低危或者 Int 一 1 级患者治疗主要是改善生活质量，采用支持治疗、促造血、诱导分 化 和生物反应调节剂等治疗，而 Int 一 2 级和高危组 M12)S 主要是提高存活，采用 AMI。的 联合 化疗方案和造血干细胞移植。 表 6-83MI)S 的国际预后积分系统(IPSS) 注：中性粒细胞15100L，血红蛋白100gL，血小板100lO。L (一)支持治疗 对于严重贫血和有出血症状者可输注红细胞和血小板。粒细胞减少和缺乏者应注意防 治感染。长期输血者应注意使用除铁治疗。 (二)促造血治疗 能使部分患者改善造血功能。可使用雄激素，如司坦唑醇、11 一庚酸睾丸酮等；造血 生长因子，如 GCSFr、红细胞生成素(Epo)等。 (三)诱导分化治疗 可使用全反式维 A 酸和 1，25 一(oH)zD3，少部分患者血象改善。造血生长因子(如 G CSF 联合 Epo)也有诱导分化剂作用。 (四)生物反应调节剂 沙利度胺及其衍生物对 5q 一综合征有较好疗效。免疫抑制治疗低危组 MI)S 目前尚有 争论。 第八章 (五)去甲基化药物 MDs 抑癌基因启动子存在 DNA 高度甲基化，可以导致基因缄默，去甲基化药物 5 一 氮 杂胞苷能够减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向 AML 转化，但对总生存率没有影 响 j 地西他滨作用机制与 5 一氮杂胞苷类似，CR 率约 14。 (六)联合化疗 对于脏器功能良好的 MDs 患者可考虑联合化疗，如蒽环类抗生素联合阿糖胞苷，预 激化疗部分患者能获一段缓解期。MDs 化疗后骨髓抑制期长，要注意加强支持治疗和隔 离保护。 (七)异基因造