制药工程专业论文43917.doc

毕 业 论 文 题 目 中枢兴奋药茴拉西坦的合成研究 - 1 - 摘 要 茴拉西坦(aniracetam),又称阿尼西坦，化学名为 1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡 咯烷酮,是 -内酰胺类脑功能改善药,临床曾主要用于治疗脑血管病后遗症。近年 研究表明，茴拉西坦对老年性痴呆等有肯定的疗效,可提高患者脑内乙酰胆碱水平, 有利于胆碱能神经的传递,提高学习和记忆能力 1,2。与其传统药物吡拉西坦(脑复康)相 比，具有作用强、起效快、毒性低的特点，临床上现多用于预防和治疗脑血管病、 老年性记忆减退所引起的精神和行为障碍。 文献报道的茴拉西坦合成路线有多种，其中最主要的是以吡咯烷酮为起始原料， 经与氢化钠或氢氧化钾反应生成钠盐或钾盐，或用氯化三甲基硅烷硅烷化后，再与 对甲氧基苯甲酰氯反应获得 35 ，但收率普遍偏低。或存在原材料价格较昂贵，难 以大规模生产以及易潮解、易燃烧、毒性大、操作危险性大等问题。本文分析总结 国内外文献中应用较为广泛的几种合成方法，选取其中原料易得、条件简单、易于 操作者进行实验探究，以求获得其更佳合成方法。并在实验过程中适当改变实验条 件，尝试以尽可能低的成本获得相同的目的。 关键词：茴拉西坦；合成；路线；原料 - 2 - abstract the aniracetam,also konen as draganon, whose chemical name is 1-(4- methoxybenzoyl)- 2- pyrrolidone, is a - lactam drug of improning the brain function.it has been used to treat the sequela of the cerebrovascular disease.in recent years, studies have shown that the aniracetam has the positive effect on alzheimers disease and some other disease. it can improve the acetylcholine levels in the patienes brain. its beneficial to the conduct of cholinergic nerve and improve the ability of learning and memory. compared with the piracetam,a traditional drug, aniracetam is more stronger, faster onset and more secure. in the clinical, its usually used to prevent and treat cerebrovascular disease and the mental and behavioral inability caused by the age-related memory loss. there are many synthesis routes of aniracetam in the literature. the most important of them is using the pyrrolidone as the raw material, then react with sodium hydroxide or potassium hydroxide. the resultant of reaction is sodium salt or potassium salt. another route is that making the aniracetam reacting with the methoxybenzoyl chloride after silylated by the chlorotrimethylsilane. but the yield coefficient of this route is very low. there are also some other routes. however, this routes have the shortcomings like that the raw material is too expensive to be used to large-scale production, being deliquescent, easy to burn, with high toxicity and operating dangerous and so on. in this article, we analyze and summarize some synthesis methods which were widely used in the domestic and foreign literature works and select some of them whose raw material is easy getting，reaction requirements are simple and easy to conduct to do experiment investigations with the purpose of finding out the better synthesis method. and we also change the reaction requirements，trying to achieve our aim with a lower cost. key words: the aniracetam; synthesis; route; raw material - 3 - 目 录 摘要. .i abstract.ii 1 前 言.1 1.1 茴拉坦简介. .1 1.1.1 茴拉西坦的基本信息 .1 1.1.2 茴拉西坦的临床应用.1 1.1.3 茴拉西坦的药理作用1 1.1.4 茴拉西坦的副作用及不良反应2 1.2 老年性痴呆症. .2 1.2.1 老年性痴呆症概述. 2 1.2.2 老年性痴呆症病机及病理表现2 1.2.3 老年性痴呆症的症状及危害3 1.3 老年性痴呆症及其治疗的社会现状及前景 3 1.3.1 老年性痴呆症的现状.3 1.4 老年性痴呆症的治疗.3 1.4.1 作用于胆碱能系统的药物3 1.4.2 抗炎药物4 1.4.3 抗氧自由基药物4 1.4.4 抑制 a 形成的药物4 1.4.5 减少 a 神经元毒性药物5 1.4.6 降胆固醇药物5 1.4.7 雌激素（estrogen，e）类治疗药物6 1.4.8 脑细胞代谢激活剂6 1.5 治疗老年性痴呆症药物的研究前景.6 2 文献所载有关合成路线.8 2.1 以 2-吡咯烷酮为原料的合成方法.8 - 4 - 2.2 关于几种合成方法的分析 .9 2.3 关于几种合成方法的分析. .9 3 仪器及试剂. .10 2.5 .9 结论.20 参考文献.21 致谢.22 附录 . . . .23 1 前言 1.1 茴拉西坦简介 1.1.1 茴拉西坦的基本信息 茴拉西坦（the aniracetam） 化学名称：1(4甲氧基苯甲酰基)2吡咯烷酮 英文名称：1-(4- methoxybenzoyl)-2- pyrrolidone 分子式：c 12h13no3 分子量：219 化学结构式： - 5 - 图 1.1 茴拉西坦结构式 1.1.2 茴拉西坦的临床应用 茴拉西坦又名阿尼西坦、三乐喜，英文名为 aniracetam。是常用的脑功能改善 药。临床常用于治疗脑血管病后的记忆减退和老年性痴呆症等。且与同类药物相比 具有起效快、作用强、毒性低等优点，对脑血管疾病造成的记忆障碍具有一定的疗 效 6。 1.1.3 拉西坦的药理作用 茴拉西坦是一种 -内酰胺类脑功能改善药，它可以通过血脑屏障选择性作用 于大脑细胞，保护大脑功能，提高学习记忆能力。并且具有起效快、作用强、毒性 低等优点，对脑血管疾病造成的记忆障碍具有一定的疗效。作用机制方面，茴拉西 坦具有皮层抗缺氧能力，保护由各种化学物质引起的神经损伤，可以保护大脑由东 莨菪碱所引起的乙酰胆碱降低和记忆减退，亦可刺激突触前膜对胆碱的再吸收，加 速乙酰胆碱的合成。适用于轻中度学习、记忆和认知功能障碍的血管性痴呆和阿尔 茨罕姆病、中风后不同程度的轻中度认知和行为障碍以及中老年良性记忆障碍等。 动物实验证明，本品对正常大鼠辨别学习的记忆力再现过程有良好的促进作用， 能够有效地对抗由缺氧所引起的记忆减退，以及改善某些原因引起的记忆障碍。另 外，本品对于脑溢血、脑梗死、短暂性脑缺血、脑炎以及脑震荡、脑挫伤后的头痛、 头晕、肢体麻木、乏力、睡眠困难等脑功能障碍均有改善作用。特别是对脑血管疾 病所引起的记忆减退、中老年性的记忆减退、神经衰弱症状、精神病及其他精神障 碍者的记忆减退有显著疗效。本品口服吸收好，副作用较少，是较为安全的脑功能 改善药，可作为老年性痴呆的预防和治疗用药 7。 1.1.4 茴拉西坦的副作用及不良反应 茴拉西坦不良反应少且轻微，对于长期用药者有轻度白细胞，血小板和血色素 的改变，但无显著性意义。少数病人服药后主诉头昏，偶有兴奋，燥动，以嗜唾较 多见，程度不重。相比上述两类反应，消化道不良反应稍多。主要表现为口干，厌 食，便秘，但这些症状一般可在停药后消失。偶有轻度肝、肾功能损害，表现为尿 肌酐升高，alp、akp 的轻度增加，但均无统计学差异。 1.2 老年性痴呆症 1.2.1 老年性痴呆症概述 老年性痴呆症是一种慢性的大脑退行性变性疾病。其大致可分为原发性痴呆症、 血管性痴呆症和两者的混合型。其中原发性痴呆症又称早老性痴呆或阿尔茨海默病 - 6 - （alzheimers disease,ad） ，约占老年性痴呆症患者的 70%左右。故通常所说的老年 性痴呆症通常即为 ad8。 1.2.2 老年性痴呆症病机及病理表现 老年性痴呆症病因尚无定论，现今主要有“a 淀粉样多肽沉积（a 沉积） ”和 “细胞骨架退行性变”两种主流学说。近年来在患者体内陆续发现了一些由某些蛋 白质异常积聚或淀粉样化所形成的不溶性沉积物（包涵体） 。病理学特征为弥漫性脑 萎缩，特征性神经元纤维缠结，脑组织内老年斑沉积及脑动脉淀粉样变性。脑细胞 广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。ad 患者脑内胆碱能神经元、ach 合成以及 m2受体数量均减少，m 1受体与药物的亲和力降低 8。病理改变皮质弥漫性萎缩，沟 回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱 乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。 1.2.3 老年性痴呆症的症状及危害 老年性痴呆症的临床表现较为多样。轻度患者可出现语言功能受损，日常生活 中出现明显的记忆减退，特别对近期事件的记忆容易丧失，时间观念产生混淆，在 熟悉的地方迷失方向，做事缺乏主动性，对日常活动及生活中的爱好丧失兴趣。中 度患者会变的更加健忘，个人自理能力下降，日常生活需他人协助，出现无目的的 游荡和其他异常行为甚至出现幻觉。重度患者基本独立能力如进食、语言理解和表 达以及大小便等基本丧失，行动需要轮椅或卧床不起，甚至在公共场所表现出不适 当的行为。 1.3 老年性痴呆症及其治疗的社会现状及前景 1.3.1 老年性痴呆症的现状 我国是一个老年化日趋严重的国家。随着这一进程的增加，各种老年问题已逐 步成为影响人们生活质量的重要因素。在各种老年问题当中，老年性疾病的影响尤 为突出。随着人类寿命的延长，老年性痴呆症的发病率正逐年增加，现已成为继肿 瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。调查发现:我国北方患老 年痴呆症的患者平均年龄为 75、76 岁，患血管性痴呆的年龄多在 68 岁左右。65 岁 以上人群中患重度老年痴呆的比率达 10%，而到 80 岁，此比率就上升到 15-20%9。 而现如今，我国人口平均年龄已超过 75 岁.基于此作分析，老年性痴呆症将成为我 国老年化进程中的一个重大问题，而寻求有效地预防、治疗手段和安全、方便、有 效地治疗药物也必将成为医药行业的重大课题。 1.4 老年性痴呆症的治疗 - 7 - 1.4.1 作用于胆碱能系统的药物 老年性痴呆症的治疗多依赖于药物。最初应用于此病的是作用于胆碱能系统的 药物。胆碱能药物的促智作用主要是通过抑制胆碱酯酶活性，从而减少乙酰胆碱的 分解；激活突触后胆碱受体，包括 m 受体和 n 受体；增加乙酰胆碱的合成或释放来 实现 10。其中他克林是 fda 于 1993 年批准的第一种用于治疗轻、中度 ad 的中枢 可逆性胆碱酯酶抑制剂 11。另一类作用于胆碱受体的代表性药物占诺美林，属于 m1选择性激动剂。这两类药物能明显改善患者的记忆力、认知能力和行为功能。但 其都具有较为普遍的胃肠道不良反应。 1.4.2 抗炎药物 流行病学研究及体内外相关实验证实，炎性反应参与导致了 ad 的神经元功能 失调。ad 患者血清、脑脊液及脑组织检验中发现有特征性的免疫反应发生，表现 为患者脑内补体系统激活及小胶质细胞增生，急性期还可见反应物、细胞因子增多 等，这些异常的炎性应产物会促进 a 沉积，形成神经毒性，引起神经细胞退变， 从而出现痴呆的临床症状。非甾体类抗炎药(nsaid)能抑制小胶质细胞增生，干扰 老年斑形成，因此提出用 nsaid 来延缓 ad 的发展或预防其发生 12的思路。临床实 验表明吲哚美辛能抑制小胶质细胞增生，对 ad 有保护作用，可改善轻、中度 ad 患者的认知功能下降。但传统的 nsaid 长期使用消化道副作用比较明显，故此类药 物在老年性痴呆症的治疗中临床应用较少。近年在次方面的研究多致力于开发特异 性强、副作用小的抗炎药。 1.4.3 抗氧自由基药物 需氧细胞在有氧代谢过程中会产生超氧自由基，超氧自由基会对脑组织造成损 害，进而促进脑细胞的衰老及死亡。另外，自由基还能伤害细胞染色体，使第 21 号 染色体畸变而发生 ad。因此，减少脑内自由基生成的药物以及保护神经元免受自 由基影响的药物有可能减慢老年性痴呆症的发病过程，即消除氧自由基的抗氧化剂 类药物可能具有治疗 ad 的作用。维生素 e 可降低脂质过氧化，提高海马细胞对缺 血环境的耐受，通过抑制和清除海马 cal 区 a 的沉积来保护实验中培养的神经元 免受其侵害，改善 ad 模型大鼠的记忆缺陷。临床对照试验表明，中度 ad 患者口 服维生素 e2000iu/d 能延缓其功能退化 13。此类药物可提高脑神经对缺氧的耐受性， 促进大脑能量代谢，减轻脑水肿，一定程度上改善老年性痴呆症患者的记忆力和认 知能力 14。但由于生产原料及价格等原因，此类药物在临床上的应用十分有限。 1.4.4 抑制 a 形成的药物 a 不仅是老年斑（ senile plaque，sp）的核心成分，还出现于神经原纤维缠结， 被认为是 ad 发病的主要原因之一。其产生和清除之间的失衡，与 ad多种病理改变 - 8 - 相关。其中具有应用前途的药物为分泌酶抑制剂。a 由分泌酶酶解 淀粉样前体蛋 白（-amyioid precursor protein，-app ）形成。 -分泌酶（-site app- cieaving enzyme，bace）于 67l-残基处剪切 app 形成 99 个氨基酸残基的 app 羧基端（99- residue cooh-terminai fragment，c99）和可溶的 -apps。-分泌酶于 687-残基处剪 切 app，清除已经形成的 a，产生 c83 和 -apps。接着 -分泌酶于 7ll 或 7l3 残基 处酶解 c99，产生 a 肽，酶解 c83，形成 p3 片段。经上述剪切作用之后，生成含 40 或 42 个氨基酸残基的 a，而以 a42 含量较多，且在 ad 病理过程中起主要作 用 15。 1.4.5 减少 a 神经元毒性药物 大量实验表明 a 具有神经毒性，它通过多种途径引起细胞内钙超载、炎症反 应以及氧化应激。一方面，它们彼此互相影响、相互促进，最终导致老年性痴呆症 特征性病理改变的出现；另一方面，此病理反应及其反应产物作用于 a，加重 a 的毒性。根据这一理论，阻断钙离子通道以及抑制炎症反应氧化应激反应的发生都 可逆转病理过程。故钙离子通道阻滞剂和抗氧化剂被认为是具有一定发展前途的药 物。细胞内 ca2 +稳态的破坏在 ad 患者突触功能异常和神经细胞死亡中发挥重要作 用。细胞内 ca2 +浓度与血管的收缩程度紧密相关，ca 2 +水平变化还能影响到 app 的 生成和 a 释放。此外，另有研究证实 a 还能增加离体动脉的血管收缩程度并抑制 其舒张 16。1 ，4- 二氢吡啶类药物属于 l 型- 电压门控钙通道（voltage-operated ca2 +channels，voccs）拮抗剂，具有神经元保护作用，但 n 和 p / q 型 voccs 拮抗剂 对神经元细胞死亡、凋亡和 ca2 +内流无影响。尼伐地平即属 l-voccs 拮抗剂，能 完全逆转 a 引起的鼠大动脉和人大脑动脉的收缩。动物实验显示，尼伐地平能减 轻实验动物年龄相关的血管周围异常，并能相对扩张血管，增加血流量，还能在一 定程度上改善啮齿类和灵长类动物的记忆和认知功能。 如上所述，抗氧化剂也应具有一定的抗 ad 作用。氧化应激反应是诱发 ad 的 一个重要因素，往往先于其它细胞病理学标志在发病过程中出现。ad 患者脑内沉 积的 a，一方面与胞膜脂质发生过氧化作用而损伤神经元细胞；另一方面，在此情 况下胞质内会产生更多的自由基和活性氧类（reactihe oxygen species，ros） ，自由 基和 ros 又可活化核转录因子 nf-b，进一步加重细胞损伤，此时，内源性的抗氧 化剂所具有的神经元保护作用已不足以对抗 ros 引起的神经元退变。此种情况下， 外源性的补充某些维生素和胡萝卜素类可一定程度上逆转此病理过程。如维生素 a，维生素 e 和 -胡萝卜素。这也给我们在日常的生活饮食方面预防和治疗老年性 痴呆症提供了一条科学的思路。 1.4.6 降胆固醇药物 有关流行病学的资料显示，能够降胆体内固醇水平的药物，对于 ad 患者的损 - 9 - 伤脑组织同样具有保护作用。血浆中胆固醇水平的升高，可以造成脑动脉血管内皮 细胞的损伤，加速血管损伤物质的聚集，减少脑血流量，进而影响到正常的脑代谢。 24-s 羟基胆固醇是脑内胆固醇代谢的主要物质，具有明显的神经毒性。他汀类药物 能够降低 ad 患者血液中 24-s 羟基胆固醇水平，降低 ad 发病率。相关研究发现， 当细胞内胆固醇水平升高时，-分泌酶结构中低聚糖的糖基化作用减弱，而降血脂 药物洛伐它汀（lovastatin ）可促进其糖基化 17。进而起到逆转上述病理过程的作用。 1.4.7 雌激素（estrogen，e）类治疗药物 e 类药物不仅能够调节海马和新皮质 bdnf 的表达，还可直接作用于 cbf 神经 细胞，使其表达的 chat 增加。而雌激素受体（estrogen receptor，er ）在此信号转 导过程中起到关键作用。saenz 等人的研究发现， e 除了具有保护胆碱能神经元的作 用外，还可逆转发生 ad 时其结构的退行性变化 18。可见雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ert ）有降低 ad 的危险性和改善症状的作用。 1.4.8 脑细胞代谢激活剂 ad 的发生与机体衰老所引起的生理、生化改变有密切关系。衰老引起机体的 代谢水平降低，随之诸多细胞出现 atp 缺乏、自由基增多、蛋白质降解、突触转运 功能紊乱和离子平衡改变等一系列变化。这一系列的改变最终会导致脑内产生 a 沉淀。脑西跑代谢激活剂能促激活衰老细胞的代谢程度，促进大脑皮层细胞的氧、 糖、核酸、脂质、蛋白质代谢，提高腺苷酸激酶活性和大脑 atpadp 的比值，并 能扩张脑血管，改善脑的血液循环，对 ad 的认知障碍及部分精神症状有不同程度 的改善。此类药物的代表即为本文所介绍的茴拉西坦及类似药物吡拉西坦。 1.5 治疗老年性痴呆症药物的研究前景 人口老龄化是几乎所有国家在现代化进程中都要面对的问题之一。21 世纪我 国出现的人口老龄化现象是上个世纪 50 到 60 年代高生育、低死亡的必然后果，与 世界人口发展趋势基本一致。截至 2000 年，我国已经基本上进入了老年型社会，至 今已十年有余。由老年化所带来的一系列问题已引起社会各界的广泛关注。而老龄 化进程中所产生的各种老年性疾病和老年人的健康问题也已成为当今医药界所面对 的一个共同难题。 我国人口基数巨大。根据国家统计局公布的抽样调查数据的计算，2007 年末 中国 65 岁及以上老年人口系数为 936(国家统计局相关数据，2008)。从 2009 年开始，我国老龄化已进入快速发展阶段，当年我国 60 岁以上老年人口已达 1.67 亿，占到总人口的 12.5%。预计到 2020 年，老年人口将达到 2.48 亿；到 2050 年进 入重度老龄化阶段，老年人口将达 4.37 亿，约占总人口 30%19。另据国家人口和计 - 10 - 划生育委员会测算，在未来的几十年，全国老年人口平均每年增加约 800 万（国家 人口和计划生育委员会，2010） 。同时我国的人口高龄化趋势也日益明显，由此所引 发的一系列问题也必将日系突出。 在这一进程中，老年人群所面对的健康问题无疑是老年人自身、老人子女及国 家和社会共同关注的一个重要问题。而在众多年龄相关的疾病中，老年性痴呆症现 已成为继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。且在当今的 社会生活状况以及各种生活环境的影响下，此病的发病率极有可能进一步提高。基 于此，寻找关于老年性痴呆症积极有效的治疗方法及安全廉价的治疗药物是迫切需 要当代医药工作者来解决的问题。茴拉西坦的问世，在此方面具有重要的意义。其 起效迅速、作用稳定及毒副作用低等特点决定了其必将成为此领域的主流药物。在 此种条件下，探索一条高效、价廉、可持续的药物合成路线具有极其重要的意义。 本文就此出发，对传统的茴拉西坦合成路线及近几年的最新成果做研究，以其总结 出一种更为有效的合成方法，为其工业化生产提供有效的理论支持。 - 11 - 2 文献所载有关合成路线 有关茴拉西坦的合成方法，中外文献中报道较多。从原料的角度分类，可大致 将其分为以下几种：以 2-吡咯烷酮、4-氨基丁酸、4-氨基丁酸甲醋甲酯、 4-氯丁酸酐 或丁烯醛等为起始原料的合成方法。 2.1 以 2-吡咯烷酮为原料的合成方法 此方法以 2-吡咯烷酮为起始原料，与强碱成盐后作为亲核试剂与酰化剂发生酰 化反应，文献报道有以下几种： 路线一 20： 图 2.1 合成路线一 次路线以 2-吡咯烷酮为原料，与三甲基氯硅烷发生硅烷化后使氮原子上连接一 个三甲基硅烷基，之后与对甲氧基苯甲酰氯反应，此氮原子作为亲核中心被酰化， 生成产物茴拉西坦。 路线二 21： 图 2.2 合成路线二 - 12 - 此路线同样以 2-吡咯烷酮为原料，与强碱氢化钠发生酸碱反应，氮原子上的 具有微酸性的氢被钠原子取代，生成吡咯烷酮的钠盐，进而与对甲氧基苯甲酰氯反 应，带负电的氮原子作为亲和中心被酰化，生成产物。 路线三 22： 图 2.2 合成路线三 此路线同样以 2-吡咯烷酮为原料，与之前两种不同的是将其在强碱性条件下， 与对甲氧基苯甲酸和乙酰氯直接反应，一部生成产物。 2.2 以 4-氨基丁酸为原料的合成方法 合成路线 23： 图 2.3 以氨基丁酸为原料的合成路线 此方法以 4-氨基丁酸为原料，先与对甲氧基苯甲酰氯发生缩合反应生成对甲氧 基苯甲酰氨基丁酸，而后自身发生环化反应，生成产物。 2.3 关于几种合成方法的分析 以吡咯烷酮为原料的路线一中，要用到氯化三甲基硅烷，此试剂价格昂贵难得， - 13 - 且自身具有较多不适合工业化生产的因素，并且其产率较低 24。故此法不是较佳的 备选方法。路线二中成盐反应所用到的氢化钠是一种强碱，活性极强，自身易燃烧、 易潮解，运输、储存成本较大，且本身价格昂贵，且也存在产率较低的问题 24，故 此法同样不适于大规模工业化生成。在对于以 4-氨基丁酸为原料的合成方法，文献 资料 25显示其产率同样较低（只有 40%左右） 。 在早期的大部分文献中，绝大部分采用以吡咯烷酮为原料的路线三。此法原料 相对简单易得，反应条件简单易操作，且收率相对上文提到的其他几种都高。但在 之后的进一步实验探索中发现一种更佳的合成方法。其合成路线如下 26： 图 2.4 茴拉西坦最佳合成路线 此法同样以吡咯烷酮为原料，首先使其与醇钠反应生成吡咯烷酮钠盐。带负电 荷的氮原子作为亲核中心与对甲氧基苯甲酰氯发生酰化反应从而生成产物茴拉西坦。 为加快反应进行，作者在文献 26中提到采用相转移催化剂 teba 来加速反应。且最 终反复试验，最终均得到稳定的令人满意的产率。比较总结之后，我们决定采用此 法进行实验探究，以其通过改变试验条件获得更优的方案或提高最终产率。 - 14 - 3 仪器及试剂 - 15 - 4 实验部分 总结所查文献的试验方法，最终分析确定了实验方案。在正式实施实验之前需 要分析实验方案的细节以为实验确定具体可行的步骤。 4.1 对文献 26所述试验路线的拆解 据此文献所载，经分析可得此法的具体合成过程为：以吡咯烷酮为原料，首先 使其与醇钠发生酸碱方应，吡咯烷酮中氮原子上显微酸性的氢原子被钠原子取代生 成吡咯烷酮的钠盐。作者在此采用最为简单的甲醇钠作为此步中的钠盐。由于醇钠 的强碱性原因，故需采用非质子性溶剂为此布的反应溶剂。作者在此采用的为甲苯。 同样由于醇钠的缘故，认为此反应应严格无水化（原文献并未提及） 。此外，作者在 介绍此第一步反应时特备指出，醇钠的用量需严格控制。用量过少吡咯烷酮反应不 完全，用量过多则会导致吡咯烷酮及生成的吡咯烷酮钠盐在过量的甲醇钠创造的碱 性环境中发生开环反应，最终导致杂质的引入及产率的降低。另外作者还介绍，此 反应最佳反应温度为 50。温度过低不利于反应进行，而高温则易使吡咯烷酮发生 分子间的聚合。生成的吡咯烷酮钠盐再与对甲氧基苯甲酰氯发生酰化反应。此步由 于吡咯烷酮钠盐的极性原因故采用相转移催化剂 teba 进行催化。作者在文献中介 绍上步反应结束后无需分离，直接在其体系中加入后续反应物继续进行后续反应。 最终得产品。 4.2 最终试验方案的确定 虽如上所述的文献方案较为合理，但在实际的实验前期准备工作中我们发现， 文献中所用的非质子溶剂甲苯现已作为一种易制毒化学原料而受到管制。故考虑实 际情况，经比较数种常用的非质子溶剂及分析其各自可能对实验产生的影响之后， 我们最终决定选用二甲苯代替甲苯做本实验的反应溶剂。另外，teba 售价昂贵且 难以购得，同样考虑到其在应用于工业化大生产中可能由此带来的不良影响，在比 较分析之后我们决定选用性质相近且相对价廉易得的代替 teba 作为本实验的相转 移催化剂。即对文献方案作此改动后进行实验探究其在新条件下的实际结果。 4.3 实际实验过程 - 16 - 4.3.1 吡咯烷酮钠盐的制备 此步反应方程式如下： 图 4.1 吡咯烷酮钠盐的制备 取 250ml 三颈瓶一个，充分干燥，加入二甲苯 100ml 作溶剂。快速称取（防止 其吸水发生分解）甲醇钠 2.7g（0.05mol）投入其中，此时甲醇钠沉入三颈瓶底部。 此处若用溶剂为甲苯，据文献介绍投入甲醇钠后其成悬浮状态。然后加入吡咯烷酮 4.3g（0.05mol） ，之后控制温度 50搅拌回流 1 小时（此处采用磁力搅拌、冷水回 流） 。一小时后改变装置，在大约 65条件下蒸馏除去反应生成的甲醇（甲醇 bp：64.8） ，并收集此馏分（甲醇有毒，妥善处理） 。至无液体流出时（此时反应 体系温度出现上升态势）说明甲醇已经基本蒸馏完毕。从开始沸腾到蒸馏完毕大约 历时十分钟。此时反应体系的组成主要为溶剂二甲苯和第一步的产物吡咯烷酮钠盐。 第一步反应到此即结束。此体系无需分离，直接准备下一步反应。 4.3.2 吡咯烷酮钠盐的酰化 此步反应方程式如下： 图 4.2 吡咯烷酮钠盐的酰化 上步反应完成后可，产物无需分离。将三颈瓶从油浴锅中取出，置于冰水中冷 却降温至溶液体系温度为十摄氏度左右。此时加入相转移催化剂 1.5g。另取一只 100ml 小烧杯，充分干燥，加入 25ml 溶剂二甲苯，快速滴加对甲氧基苯甲酰氯 7ml（约 0.05mol） ，略微搅拌使其分散均匀。将小烧杯中的溶液小心倾入三颈瓶中， - 17 - 无需加热，置于室温下搅拌反应 0.5 小时（磁力搅拌） 。0.5 小时后升温至 50，继 续搅拌反应 6 小时（仍采用磁力搅拌） 。6 小时后停止加热，放置冷却至室温。至此 本实验的合成部分结束，准备进行下一步的分离纯化。 4.3.3 吡咯烷酮的分离纯化 反应结束置冷后激进型产物的分离纯化。首先在三颈瓶中加入冷水 100ml，此 时体系出现分层。上层为二甲苯层（二甲苯相对密度 0.86，甲苯相对密度 0.87，故 此处采用二甲苯跟原文献采用甲苯的操作一致） ，用分液漏斗分出二甲苯层。此步作 用为洗涤除去可能存在的甲醇钠和甲醇（此二者均极易溶于水，并且即使存在量也 很小）以及酰化反应生成的氯化钠。分出二甲苯层后，考虑到其中可能残留的相转 移催化剂及进一步除尽可能残存的氯化钠，将水洗后的二甲苯组分用 500ml 新配制 的饱和氢氧化钠溶液洗涤两次，每次各 250ml。洗涤过程同样是用分液漏斗。洗涤 完成后，为保证较为彻底的除尽里面的各种离子，我们再将二甲苯组分用清水洗涤 一次。洗完以后用无水硫酸镁干燥。此时我们认为二甲苯组分的组成为二甲苯和茴 拉西坦。据文献所述，此处将溶剂甲苯回收后剩余物即为产品，而并未介绍具体方 法及操作。考虑到我们在本实验中采用了二甲苯作溶剂（二甲苯 bp：137140， 甲苯 110） ，故在此处采用减压蒸馏的方式蒸出二甲苯并回收。蒸馏结束后，将剩 余物用乙醇重结晶：将剩余物缓慢溶于少量热的无水乙醇中（水浴加热，先用少量 乙醇，不能全溶时在逐量滴加，以保证溶液是饱和的） 。结晶结束后抽滤，滤饼用水 洗两次，干燥即得产品。 4.3.4 实验的重复进行及最终产物的测定 上述实验过程是多次试验的后总结的最佳过程。在实际的操作中遇到很多的问 题，经重复试验、不断改进实验路线才使其得以优化。多次试验的结果，在不断优 化了路线之后产率有所提升。最终选取产率最佳的一次进行熔点测定，测定值 mp 为 117119 （文献 27报道为 121122）.，较为准确。最初几次产率较低，只有 约 40%50%左右，即产量约为 4 到 5 克左右（理论产量为 10.9g） 。后续的重复实验 及不断地改进一些细节，最终产率终于达到 80%左右（约 8.6g） 。 - 18 - 结 论 实验室中药品合成路线的探究是工业化生产的技术保障。一种药物及其合成路 线在投入工业生产之前必须经过实验室的合成研究并且得到科学的合成路线和理想 的合成结果。本实验选取茴拉西坦的合成路线为探究目标，前期广泛查阅文献，选 取其中最优的合成路线作为参照，采用其中的优点部分，结合当今的实际情况及现 实操作条件，对其中不适用的部分做适当的改动，进而探究改进后的实验路线的可 行性及改进的成效。以期最终总结出一条更优的路线为工业生产提供理论依据或参 考。 在此思想的指导下，我们采用了现有文献中最优的一法 27，即吡咯烷酮先与醇 钠成盐，然后与对甲氧基苯甲酰氯发生酰化反应，其中有相转移催化剂的催化。以 此法作为参考，结合现有的实验条件及各种现实因素，我们又对某些地方做了些许 的修改。将文献中实验路线里的溶剂甲苯换为二甲苯，将相转移催化剂 teba 换做， 在新的实验条件下探究此路线的可行性。 为降低试验成本及使实验路线更加适合当今的时代要求而对已有的合成路线所 进行改动，使本试验在实际操作过程中出现了某些问题。而我们实际也是由开始较 低的产率，通过一步步探索最终获得较为成熟的实验方案及较为满意的产率。实验 中有几点尤其值得在日后的合成中引起特别的关注。 第一步为吡咯烷酮与醇钠反应生成吡咯烷酮钠盐。在此步反应中，无论是反应 物还是产物，均要求反应条件的无水化。即使是及少量的水在此处都会导致吡咯烷 酮钠盐产率的降低。故实验仪器在反应前需彻底干燥，而且加热装置应尽可能采用 油浴。实验中的原料的称取及转移操作要尽量做到迅速，且尽量在干燥的环境中进 行，避免原料吸水变质而影响实验的结果。另外，此步反应要求加热，但对温度有 较高的要求。最佳反应温度为 50左右。低温不利于反应进行。在某次操作过程中 曾不慎将温度升到 70左右，后发现产物颜色有变，即实验有不明杂质的生成。据 文献 26介绍此处可能为吡咯烷酮的自身聚合产物。另外此步反应碱（即甲醇钠）的 用量也要严格控制，据文献介绍与吡咯烷酮按 1：1 比例添加较为合适。若醇钠用量 过多，其产生的强碱性环境易导致吡咯烷酮的开环或自身聚合反应的发生。即第一 步反应的要点为绝对无水化、控制最佳的反应温度及控制反应中碱的用量。 第二步反应为吡咯烷酮钠盐的酰化。继第一步反应完成后，无需分离而进行此 - 19 - 步。此步反应中要注意对甲氧基苯甲酰氯的加入方式是将其先溶于适量的反应溶剂 二甲苯之中，然后敬爱那个溶液倾入上步的反应体系中参加反应。此举目的是使原 料充分分散，以利于反应充分、温和的进行。此步反应仍需控制温度在 50。反应 结束后经过水洗再饱和氢氧化钠洗涤。有部分文献 28此处采用氨水进行中和。考虑 到操作的简易性等原因，我们在此选用饱和氢氧化钠溶液洗涤。之后用水洗涤所得 产物，直至其显中性。 纵观此反应的探究过程，从开始产率较低到最后的 80%左右，说明此方案在充 分完善及确保各步均操作合理的情况下是值得肯定的。 - 20 - 参 考 文 献 1 lee cr, benfield p.drugs and aging, 1994; 4(3): 257 2 ventra c, grimaldi m, meucci oet alj. psychopharmacol, 1994; 8(2): 109 3 日本公开特许 79-117486(ca1980; 92: 41755t) 4 胡永洲, 徐继红. 现代应用药学, 1992; 9(1): 17 5 彭承长, 欧阳威英. 中国医药工业杂志. 1993; 24(6): 244 6 金永寿. 新促智药茵拉西坦j. 国外医药合成药、生化药、制药分册。 1994, 15(6); 337- 340 7 李爱国, 蒋敏, 贺兰. 阿尔茨海默病及治疗药物现状j. 中国药业, 2007; 18(3): 65-66 8 李端. 药理学m. 第 6 版 . 北京: 人民卫生出版社, 2007. 4: 151-155 9 曾秘, 顾克敏, 蒋英兰. 阿尔茨海默病及治疗药物研究概况 j. 中国药业, 2006; 15(6): 59-