抗菌药物合理应用

抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用 1 抗菌药物的临床药代动力学抗菌药物的临床药代动力学 2 抗菌药物的体内过程 n 任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者 外，在体内均有 ADME过程，即抗菌药物的 体内过程。 A： absorption D： distribution M： metabolism E： excretion 3 治疗感染时应根据药物吸收程度和速率的不同合 理选用。（轻、中度感染和重度感染时宜采取不 同的给药途径） 药物 游离状态（具抗菌活性） 与血浆蛋白结合（无抗菌活性）体内 吸收吸收 ：包括吸收程度和吸收速率：包括吸收程度和吸收速率 4 n 一般，血液丰富的组织（肝、肾、肺）中抗菌药物浓度较高 ，在血供相对较差的部位（脑、骨、前列腺）浓度较低。 n 生理屏障：血脑屏障、胎盘屏障 n 骨组织中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹诺 酮的浓度较高。 n 前列腺中以碱性脂溶性药物较易进入：大环内酯类、磺胺类 、喹诺酮类、四环素类。 n 浆膜腔和关节腔：约为同期血药浓度的 50 -100。 n 易通过胎盘屏障：氨基糖苷类、氯霉素、四环素、磺胺类。 分布 5 n 原形代谢：氨基糖苷类、 头孢菌素类（大部分） 代谢： 多经肝内代谢 6 排泄： 大部分经肾排泄 n 尿药浓度高的抗菌药物：青霉素、多数头孢菌 素类、氨基糖苷类 n 胆汁中药物浓度高的抗菌药物：大环内酯类、 林可霉素、克林霉素、利福平、四环素、氨苄 西林等进行肝肠循环的抗生素：四环素、红霉 素、利福平（粪便中排泄多） n 透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷类、大部 分青霉素类和头孢菌素类、磺胺药。 7 抗菌药物体内过程对临床用药的 指导意义 n药物选择： 需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况 ，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（ 尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等） n用药途径 ： 口服吸收良好的药物可用于治疗敏感 菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理 严重感染时，静脉给药保证疗效。 n尽量避免局部用药。 8 n 特殊人群用药： 氨基糖苷类、四环素类和喹诺酮 类等易透过血 -胎盘屏障，并可能损害胎儿，妊娠 期不宜使用。 n 尿路感染的用药： v 单纯性尿路感染：毒性低、价廉、口服 v 上尿路感染 /复杂性尿路感染： 较低剂量 9 几个概念 n 最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC)： 药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 n 最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) ： 药物杀死培养基内 99.9% 的细菌所需的最低浓度。 n 抗菌后效应（ post-antibiotic effect， PAE）： 将细菌暴露 于浓度高于 MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌 药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌 繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。 10 药效学、药代动力学与疗效的关系 n 根据药敏试验中抗菌药对细菌的 MIC值结合药物 在常用剂量时的血药浓度判断该菌对某抗菌药敏 感或耐药，从而指导临床选用合适抗生素。 n 抗菌药的体内杀菌活性：抗菌药物依照药效学特 征可分为 浓度依赖型 和 时间依赖型 两大类。 11 抗菌药物药效学与药代动力学分类 抗菌药类别 PK/PD参数 药物 时间依赖性 （短 PAE） TMIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯 类、克林霉素、氟胞嘧啶 时间依赖性 （长 PAE） AUC24/MIC 四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖性 AUC24/MIC或 Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素 B TMIC =lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI 12 用于指导临床用药的药效学参数包括： 药物浓度高于 MIC的时间占给药间期的百分比（ T MIC% ）， 受此参数制约的抗生素主要是 -内酰胺类 和大环内酯类。 24小时曲线下面积（ AUC）与 MIC的比率（ AUC24h / MIC， 24hAUIC） ，其相关抗菌药物是氨基苷类及 喹诺酮类等。 峰浓度（ Peak）与 MIC的比率 ，其相关抗菌药物有 四环素、氨基苷类及喹诺酮类。 13 浓度依赖性： n 即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性 愈强。 n 氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素 B、甲硝 唑等 14 A 氨基苷类抗菌药物 n 其特点是具有首次接触效应（ FEE）和 较长的抗菌后效应（ PAE）。 n 这类药物的 24hAUIC与疗效的关系非常 密切，而临床观察认为 Peak/MIC的意义 更为重要 。 15 B 喹诺酮类抗菌药物 n 此类药物的 24hAUIC是决定药物疗效的 最重要的参数。 n 动物感染模型的研究表明， AUIC 30时 ，死亡率 50% ，当此比率 100时，则 几乎无死亡。 16 时间依赖性 n 药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常 在药物浓度达到对细菌 MIC的 4-5倍时，杀菌 速率达饱和状态，药物浓度继续增高时其杀菌 活性和杀菌速率无明显改变，但杀菌活性与药 物浓度超过对细菌 MIC的时间长短有关。 n 青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类、大环内 酯类的多数品种 17 细菌性感染时根据体内杀菌活性合理用药 n 时间依赖性抗菌药： 半衰期短者，需多次给药 ，使给药间隔时间（ T） MIC的时间延长，达 到最佳疗效； n 浓度依赖性抗菌药： 增加每次给药剂量，使 AUC24/MIC和 Cmax/MIC达较高水平，易达 到最大杀菌作用。 18 治 疗 药 物 检 测 19 需要进行 TDM的抗菌药物 n 药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近者（氨基 糖苷类） n 新生儿期使用易发生严重毒性反应者（氯霉素） n 肾功能减退时易发生毒性反应者（氟胞嘧啶等） n 某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达有效药 物浓度，或浓度过高有可能导致毒性反应发生 20 抗菌药物临床应用的基本原则 21 n重视和加强病原学检查，应尽早确立感染性疾病的 病原真得，严格掌握适应症；（细菌药敏和联合药敏 ） n熟悉药物的抗菌活性、药代动力学特点、适应症和 不良反应 n 根据患者的生理、病理及免疫状态等而合理用药（ 特殊人群） n 防止药物的不合理应用 n其他因素与抗菌药的应用 抗菌药物临床应用的基本原则 22 药物的不合理应用： n 不宜使用的情况：预防性使用、病毒感染、病因或发 热原因不明、局部应用 n 联合用药要有明确的指征 n 选用适当的给药方案和疗程 n 强调综合治疗的重要性 n 加强宣传教育，建立相应组织，纠正不合理使用抗菌 药物 23 其他因素与抗菌药的应用： n 肾功能减退 肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物 ，如两性霉素 B、万古霉素及氨基糖苷类等。 n 肝功能减退 避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素 类等。 n 新生儿 禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴 综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避免使用对生长发育有影 响的四环素、氟喹诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素 、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类 24 抗菌药物的临床应用 25 抗感染药物的四种效应 n 对敏感致病菌的抑制或杀灭效应 n 对感染患者的毒性效应 n 对感染患者体内非致病菌的抑制或杀灭效应 n 对致病菌和正常共生菌群中耐药菌株的筛选 效应。 26 包括青霉素类、头孢菌素类及其他 -内酰胺类 ，均具有 -内酰胺环 。 -内酰胺类 : 27 G+细菌 细胞壁粘肽含量高（ 60% ），故对 -内酰胺类敏感，易被杀死。 G 细菌 细胞壁粘肽含量少（ 10% ），故 对 -内酰胺类敏感性低。 繁殖期细菌 需合成大量胞壁粘肽，故对药 物敏感性强。 人和动物细胞无细胞壁，故 -内酰胺类对 人和动物毒性低。 28 一、青霉素类 （一）青霉素 G (penicillin G) 又称苄青霉素 (benzylpenicillin) , 其侧链 为苄基（ -CH2- ），常用其钾或钠盐。其 效价以单位（ u）计算： GK： 1mg=1595u GNa： 1mg=1667u 29 抗菌作用 对大多数 G+细菌 （球、杆菌）和 G球菌 有强大杀 菌作用，对 G杆菌作用弱。 多数细菌对青霉素 G不易产生耐药性， 金葡菌与青 霉素 G反复接触后易产生耐药性 。金葡菌产生一种 - 内酰胺酶（青霉素酶），使青霉素的 -内酰胺环裂 解成青霉噻唑酸，失去抗菌活性。某些 G杆菌也能 产生 -内酰胺酶，故对青霉素不敏感。 30 体内过程 口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收迅速而完 全，约 30分钟血药浓度达峰值， t1/2约为 0.51小时， 有效血浓度维持 46小时。主要分布于细胞外液，不 易透过血脑屏障，脑脊液中浓度低，大部分原形经肾 排泄。 长效制剂：普鲁卡因青霉素 (procaine penicillin)和 苄星青霉素 (benzathine benzyl penicillin)。 31 不良反应 :毒性低、化疗指数大，主要不良反 应为过敏反应。发生率约 0.710% ( 平均 5% ）。 过敏反应： 过敏性休克、血清病样反应、皮肤过敏 反应 过敏反应机制： 由青霉素本身及其降解产物产生 不同抗原决定簇引起 过敏反应防治： 预防过敏性休克 询问过敏史 皮肤过敏试验 32 皮试可预报过敏性休克（ 型过敏反应）。皮 试过敏试验阳性率仅为过敏反应者的 30% 。为提 高皮试阳性率，国外主张改用青霉噻唑多赖氨酸 作为抗原进行皮试。 发生过敏性休克可皮下、肌内或静脉注射肾上 腺素、必要时加糖皮质激素或 H1受体拮抗剂。 33 其他不良反应： 中枢神经症状 凝血功能障碍 注射局部疼痛，硬结红肿 大剂量青 G钾盐静注易致高血钾症 34 （二）半合成青霉素 在青霉素 G的主核 6-APA上，用化学方法接 上不同基团，可获许多人工半合成青霉素。 1、耐酸青霉素 苯氧甲青霉素（ Penicillin )：耐酸、可口服、抗 菌谱 同青霉素 G, 但较弱，不宜用于严重感染。 35 包括苯唑类青霉素，如苯唑西林（ oxacillin)、双 氯西林 (dicloxacillin)和乙氧萘青霉素 (nafcillin)， 通过其酰基（ R1） 的空间位障作用，保护 -内酰 胺环，耐酶，耐酸，可口服。 用于耐青霉素的金葡菌感染。 2、耐酶青霉素 36 氨苄西林 (ampicillin)、羟氨苄西林 (amoxycillin)， 青霉素 G侧链（ R1）苄基上的氢被氨基（ -NH2）取 代，脂溶性增加，药物易于透过 G阴性杆菌胞壁外 膜的脂多糖和磷脂，发挥杀菌作用。 对 G杆菌的作用类似氯霉素及四环素，不如氨基 糖苷类。对青霉素敏感菌的作用与青 G相似。 不耐酶，耐酸，可口服。 3、 广谱青霉素 37 羧苄西林 (carbenicillin)、替卡西林 (ticacillin)和 呋苄西林 (furbenicillin)等。 抗菌谱广，对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强， 主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌引起的各种感染。 不耐酶，耐酸性差，口服不吸收或吸收差。 4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 38 5、主要作用于 G-的青霉素类 美西林 (mecillinam)、匹美西林 (pivmecillinam)等。 抗菌谱广，对肠杆菌科有良好抗菌作用，对 G 、 铜 绿假单胞菌和拟杆菌属多无抗菌活性。 39 二、头孢菌素类 在头孢菌素的母核 7-ACA的 3和 7位上接上不同侧 链而制成的人工半合成抗生素。具有 抗菌谱广、杀 菌力强、对胃酸及 -内酰胺酶稳定、毒副反应小等 优点 。按合成先后及抗菌作用特点以代分类。 40 头孢类的分类及特点 41 （二）不良反应 副作用小，有一定的肾毒性（近曲小管细胞损害 ）、其中第一代较大，第二代次之，第三代基本 无肾毒性。 过敏反应一般为药热、皮疹和血清病样反应、严 重时可见过敏性休克。与青霉素之间可能有交叉 过敏（ 510% ）。头孢孟多、头孢哌酮剂量过大 或伴有肾功能不全或具出血倾向患者，致低凝血 酶原血症、引起出血。可能与药物抑制肠道细菌 合成维生素有关。 42 三 、其他 -内酰胺类 : n 头霉素类： 头孢西丁 (cefoxitin)和头孢美唑（ cefmetazole） 与第二代头孢菌素相仿，广谱，对 G杆菌作用强、 耐酶。多数厌氧菌对其敏感。 主要适用于厌氧菌和需氧菌混合感染，如盆腔炎、 腹腔感染等。 43 n亚胺培南（ imipenem）： 碳青霉烯类抗生素，在人体内迅速被肾小管上皮细胞的去氢 肽酶 I水解失活，临床所用者为亚胺培南与该酶的抑制剂西司 他丁 1： 1的复合剂。 具有极广的抗菌谱和强大抗菌活性，对多数 G+、 G-、铜绿假 单胞菌和脆弱拟杆菌等多数厌氧菌均具活性。 主要用于多重耐药菌引起的严重感染和严重需氧菌厌氧菌 混合感染。 不应做为一线抗菌药物使用，亦不宜用作预防用药。 44 n噻肟单酰胺菌素 (氨曲南， aztreonam)： 为单环 内酰胺类抗生素。 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作 用。 对多种 内酰胺酶稳定。 对 G+和厌氧菌作用差。 与青霉素和头孢菌素很少发生交叉过敏反应。 45 n 羟羧氧酰胺菌素 (拉氧头孢 , latamoxef)： 与第 三代头孢菌素相似，抗菌谱广，对 G菌作用强 ，耐酶，血 浓度持久。 46 氨基糖苷类（ aminoglycosides) 均为氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类 。包括由链霉菌培养液中提得的链霉素、新霉素 、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素 , 由小单孢菌 培养液中提得的庆大霉素、西索米星、小 诺米星和人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。 本类药物化构基本相似，呈碱性，常用其硫酸盐 ，易溶于水，性质稳定。 47 （一）体内过程 口服难吸收（ 给药量 1% ）。肌注后 3090分钟达峰 值。除链霉素外，血浆蛋白结合少，主要分布于细胞 外液，难于进入细胞内，不易透过血脑屏障。 可进入内耳外淋巴液、浓度与用药量成正比。 在体内不代谢，经肾小球过滤排出，尿药浓度约为血 浆浓度的 25100倍。肾功能减退，排泄减慢， t1/2延长 。 48 （二）不良反应 1、耳毒性： 表现为前庭及耳蜗功能障碍。 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和 平衡障碍。 其发生率依次为新霉素卡那霉素链霉素西 索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星。 49 耳蜗神经损害：听力减退、耳鸣、耳聋。耳毒性 的自觉症状并不明显，但经仪器如高频音听电图 、眼震颤电图监测显示，有前庭功能或听力损害 的 “亚临床耳毒性 ”发生率可达 1020% 。 其发生率依次为新霉素卡那霉素阿米卡星 西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素。 50 2、肾毒性 主要经肾排泄并在肾脏（尤其是皮质部）蓄积 ，可使近端肾小管急性坏死，表现为尿液浓缩 障碍，出现蛋白尿、管型尿，甚至肾功能减退 。 其发生率依次为新霉素卡那霉素妥布霉素 链霉素 ,奈替米星肾毒性很低。 51 3、过敏反应 可致嗜酸性细胞增多、皮疹、药热、过敏性休克。 4、神经肌肉阻断 药物与突触前膜 Ca2+结合部位结合，抑制突触前 Ach释放并阻断突触后 Ach受体所致。可静注葡萄 糖酸钙和新斯的明治疗。 52 链霉素（ Streptomycin) 链霉素对结核菌和多数 G-菌有较强的抗菌作用， 对 G+球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中 抗菌作用强。 细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷 类多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其 他仍敏感，但对其他耐药后对链霉素也耐药。 53 主要用于治疗结核病、鼠疫（首选药）、布氏杆 菌病、与青 G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌 所致心内膜炎、 G-杆菌引起的泌尿道感染。 除耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞及过敏反应外 ，注射链霉素年可出现口唇、面部、四肢麻木感 及头晕等。 54 庆大霉素 gentamicin 抗菌谱广，抗菌作用强。对多数需氧 G杆菌均有较强抗菌 作用，是治疗 G杆菌感染的首选药。 对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，与羧苄西林合用抗绿脓杆 菌感染有协同作用。 G+球菌中对金葡菌有效，对耐青霉素 或耐头孢菌素株亦有效。 耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性。 不良反应： 前庭功能损伤的发生率较链霉素低，耳蜗损 害也较少。肾毒性较链霉素多见。过敏反应较少见 。 55 阿米卡星（ amikacin) 阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物 ,又称丁 胺卡那霉素。 其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌 有效。耐酶（钝化酶），对肠道 G杆菌和绿 脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨 基糖苷类耐药的细菌感染。 不良反应有耳蜗毒性，肾毒性。 56 妥布霉素（ tobramycin) 抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用 较庆大霉素强 24倍，对庆大霉素耐药者亦 有效。 主要用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可 增强疗效。 57 前者的抗菌谱与庆大霉素相近 , 抗绿脓杆菌作用 较庆大霉素强两倍 , 但毒性也是庆大霉素的两倍 , 故临床少用。 后者是西索米星的半合成品 ,抗菌谱广。对某些 耐氨基糖苷类抗生素的阴性杆菌和耐青霉素类抗 生素的金葡菌感染有效。其耳毒性和肾毒性是氨 基糖苷类抗生素中最低者。 西索米星 (sisomicin)和奈替米星 (netilmicin) 58 新霉素（ neomycin) 对 G+、 G-菌及结核杆菌均有抗菌作用。是氨 基糖苷类毒性最大者，可致永久性耳聋与肾 损害。 口服用于治疗肠道感染及手术时肠道消毒或 肝昏迷的辅助治疗，局部用于皮肤或其他浅 表感染。 59 四环素类 n 包括金霉素、土霉素、四环素和地美霉素四种 由发酵产生的抗生素和半合成四环素类（多西 环素、美他环素及米诺环素） n 抗菌谱广 ，对多种 G+、 G-菌和厌氧菌等均具有 良好抗菌作用。 n 可用于衣原体感染、立克次体病、回归热等的 首选药物。 n 不良反应：四环素牙 60 n 包括氯霉素和甲砜霉素。 n 广谱抑菌剂，对 G-的作用较对 G+强、对流感嗜血杆菌 剂各种厌氧菌有效、对螺旋体、立克次体属、衣原体 属均具有