碳青霉烯类药物比较

碳青霉烯类药物比较碳青霉烯类药物比较 1 碳青霉烯类分类碳青霉烯类分类 分类 特点 药物 第一类 对非发酵菌 G- 适用于复杂性或产 ESBL肠 杆菌所致社区获得性感染 厄他培南 第二类 对包括非发酵菌 G-杆菌在 内 适用于院内感染 亚胺培南，美罗培南，帕 尼培南，比安培南，多尼 培南 第三类 除第二类的抗菌谱外还对 MRSA有效 CS-023（ tomopenem, 未上 市） 2 碳青霉烯类与青霉烯类主要品种碳青霉烯类与青霉烯类主要品种 n 欧美上市的品种：欧美上市的品种： 亚胺培南（亚胺培南（ 1985 ）默沙东）默沙东 美罗培南（美罗培南（ 1994 ）住友制药）住友制药 厄他培南（厄他培南（ 2001 ）默沙东）默沙东 多尼培南（多尼培南（ 2007）盐野义）盐野义 n 区域市场上市的品种：区域市场上市的品种： 帕尼培南帕尼培南 /倍他米隆（倍他米隆（ 1993）日、中、韩）日、中、韩 第一三共第一三共 比阿培南（比阿培南（ 2002）日、中、韩）日、中、韩 Lederle n 青霉烯类：青霉烯类： 法罗培南（法罗培南（ 1997）日、中、韩）日、中、韩 3 通用名 商品名 厂家 剂型 规格 亚胺培南 - 西司他丁 泰能 俊特 默沙东 海正辉瑞 注射剂 复方制剂 (1： 1) 0.5g(亚胺培南计 ) 1g(亚胺培南计 ) 美罗培南 美平 倍能 住友制药 深圳海滨 注射剂 0.25g 0.5g 帕尼培南 - 倍他米隆 克倍宁 三共 注射剂 复方制剂 (1： 1) 0.25g(帕尼培南计 ) 0.25g(帕尼培南计 ) 厄他培南 怡万之 默沙东 注射剂 1g（以厄他培南计 ） 法罗培南 君迪 鲁南贝特 片剂 150mg 比阿培南 安信 南京先声东元 注射剂 300mg 碳青霉烯类与青霉烯类主要品种 4 作用机制特点作用机制特点 n 亚胺培南亚胺培南 与与 PBP的结合，尤其是的结合，尤其是 PBP2的亲和力很强，的亲和力很强， 阻碍细胞壁的合成，使细胞迅速肿胀，溶解阻碍细胞壁的合成，使细胞迅速肿胀，溶解 n 美罗培南美罗培南 能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位 ，主要是与，主要是与 PBP2和和 PBP3紧密结合。紧密结合。 n 厄他培南厄他培南 大肠杆菌大肠杆菌 PBP1a、 1b、 2、 3、 4、 5位结合牢固位结合牢固 ，与大肠杆菌，与大肠杆菌 PBP2 和和 PBP3有极强的亲和力。有极强的亲和力。 n 帕尼培南帕尼培南 对金葡菌的作用靶位对金葡菌的作用靶位 PBP1和和 PBP3，对大肠杆，对大肠杆 菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为 PBP2。 5 碳青霉烯类的比较 : 体外抗菌谱 细菌 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 厄他培南 帕尼培南 金葡菌、链球菌 + + + + + + + 肠球菌 (粪肠球菌 ) + + + + + 厌氧菌 + + + + + 肠杆菌 + + + + + + -产 AmpC/ESBLG 菌 + + + + ND 铜绿假单胞菌 /不动杆菌 + + + 1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 6 CZO GEN AMKCFP ATMCAZ MEMIMPBIAAMC CXM SAMCTX TZPFEPCSLPIP CIP ETPLVX 80.0 60.0 40.0 20.0 71.9 4.0 0.4 0.3 0.3 大肠埃希菌耐药率 100.0 0.0 MOHNARIN 20107 CFP ATMGENCZO AMKCAZ TZPFEPCSLPIP MEMAMC CXM SAM IMPCTX ETPLVX BIACIP 60.0 肺炎克雷伯杆菌耐药率 100.0 80.0 51.5 40.0 20.0 3.6 1.2 0.9 0.8 0.0 MOHNARIN 20108 20.0 0.0 铜绿假单胞菌耐药率 100.0 80.0 60.0 40.0 CFP LVX IMP PIP BIA CIP CAZ CSL TZP AMK MEM FEP 23.1 21.6 14.5 MOHNARIN 20109 对 - 内酰胺酶的稳定性 碳青霉烯类对质粒介导的超广谱 - 内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢 菌素酶 (AmpC酶 )高度稳定； 可被金属 - 内酰胺酶水解灭活，造 成碳青 霉 烯类抗生素耐药； 10 亚胺培南 美罗培南 比阿培南 厄他培南 帕尼培南 AmpC/ESBL 碳青霉烯酶 (金属 -内酰胺酶等 ) PBP亲和力降低 ND ND 孔蛋白通道减少 ND ND 外排泵机制的上调 ND ND 1. Schurek KN Expert Rev Anti infect Ther 2007;5:185-198 2. Kattern JN Clin Microbiol Infect 2008;14:1102-1111 3. Nicolau DP Expert Opin Pharmather2008;9:23-37 碳青霉烯类的比较：耐药机制 11 与内毒素的关系 亚胺培南作用于 PBP2，只诱导少量内毒素释放； 美罗培南与帕尼培南作用于 PBP2与 PBP3，诱 导内毒素释放水平高于亚胺培南； 血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数 的恶化有关。机体具有清除内毒素的能力，但 对病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药 时应适当加以考虑。 12 药物相互作用 西司他丁与亚胺培南 1 1合用，可阻止亚 胺培南肾内代谢并消除肾毒性； 倍他米隆以 1 1的比例与帕尼培南合用， 可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小 管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻 帕尼培南的肾毒性； 美罗培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺 培南高 4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西 司他丁合用。 13 代谢和排泄 碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药 量为 0.5g或 1g可在体内达到良好分布，如痰液， 肺组织，胆汁，胆囊，肠腹腔内； 脑脊液的浓度为血浓度的 8 16，其脑脊液 中的清除率（ t1/2为 7.4h）明显低于血中（ t1/2 为 1.0h）； 半衰期约为 1h，主要从肾排泄（约为 60 75 ）；肾功能减退者就可能使其在体内蓄积，半 衰期延长；故肾功能减退的患者应按肌酐清除率 相应减少剂量。 14 碳青霉烯抗生素的药动学参数 药物名称 达峰时间 血浆峰浓度（ ug/ml ） 血浆半衰期 （ h） 蛋白结合率 （ %） 排泄途径 亚胺培南 20min（静注 ） 20（单剂量 0.25g） 35（单剂量 0.5g） 66（单剂量 1g） 1 0.19 20 尿液 70% （原型药物） 帕尼培南 60min（静注 ） 14.3（单剂量 0.2g） 27.5（单剂量 0.5g） 49.7（单剂量 1g） 1 3.9-7 尿液 美罗培南 30min（静滴 ） 5min（静注） 54.8（单剂量 1g） 112（单剂量 1g） 1 13 尿液 6070% 厄他培南 30min（静滴 ） 56.8（单剂量 1g） 4.9 0.7 95 尿液 76%，胆 汁 24% 比安培南 30min（静滴 ） 17.1（单剂量 0.3g） 1 - 尿液 6070% 15 不良反应 主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以 及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、 中性粒细胞减少、粒细胞减少等，能为患者所耐 受； 超剂量使用时可出现神经系统毒性，如头痛、耳 鸣、听觉暂时丧失、肌肉痉挛、神经错乱、癫痫 等，尤其是肾功能不全伴癫痫者；所以一旦出现 震颤、肌肉痉挛或癫痫，应立即减量或停药。 16 注意事项 不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药； 所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史 等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用 药者，因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免 应用本类药物； 中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕 尼培南时，仍需严密观察抽搐等严重不良反应； 肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程 度减量用药。 17 药物名 称 半衰期（肾 功能正常 / 终末期肾病 ） h 肾功能 正常时 剂量 方法 5090 （ ml/min） 1050 （ ml/min） 104 1g qd 减量 1g qd 0.5mg qd （ 5090 （ ml/min ） 1050 （ ml/min ） 10 （ ml/min） 血液透析 腹膜透析 说明 亚胺培南 1/4 0.5g q6h 减量或延 长给药间 歇 250mg 500mg q68h 250mg q612h CRRT剂 量： 0.51gbi d 125250 mg q12h 透析后给 药 按 CrCl10 给药 CrCl20 的患者若 用药超过 推荐量， 癫痫发作 的可能性 增加。 美罗培南 1/68 1g q8h 减量或延 长给药间 歇 1g q8h 1g q12h CRRT剂 量相同 0.5g qd 透析后给 药 按 CrCl10 给药 肾功能不全时成人药物剂量调整 19 第一类 碳青霉烯类 20 基本特点 可 一天一次 给药 使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响 -对产 ESBLs 的 G 菌有效 IAI 领域大量临床证据，为指南推荐 药理与药代 已上市碳青霉烯类最长半衰期 , t 1/2 =4h 高蛋白结合率， 1g给药峰浓度 192mg/L 药物相互作 用安全性 安全性良好 体外抗菌作 用 (MIC) 对铜绿假单胞菌、不动杆菌无效 对厌氧菌效果好，对产 ESBLs 的 G- 菌有效 使用后不增加细菌对碳青霉烯类的耐药性，对正常菌群几无影响 临床应用 呼吸系统感染 外科 (cIAI, cSSSI) 妇产科感染 用法用量 1g QD 儿童应用： 15mg/kg, Q12h, 3 个月 至 12 岁 厄他培南 -Invanz 1. Burkhardt O Expert Opin Pharmacother 2007; 8:237-256 21 第二类碳青霉烯类 22 特点 对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较 强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡 养单胞菌等对本品耐药。 不良反应 安全性 恶心、呕吐、 肝酶升高、可引起抽搐 不可用于中枢神经系统感 染的治疗 体外抗菌作用 (MIC) 对葡萄球菌和肠球菌的作用较美罗培南强 临床应用 腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖 道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎 用法用量 0.5g-1g Q6H 亚胺培南 /西司他丁 23 特点 对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较 强的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡 养单胞菌等对本品耐药。 药物相互作用 安全性 恶心、呕吐、 肝酶升高、也可引起抽搐 体外抗菌作用 (MIC) 对铜绿假单胞菌的抗菌活性比亚胺培南略强 临床应用 腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖 道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、中枢神 经系统感染 用法用量 1g-2g Q8H 美罗培南 24 特点 对 G- 弱于美罗培南，对 G+ 类似于亚胺培南 肝酶升高 : PMS, 5.5% 一般人群 , 3.9-6.6%儿童， 9.5% 老人 临床证据多为轻中度感染，临床研究少 药理与药代 500mg 单次给药，峰浓度 23-27.5mg/L 药物相互作用 安全性 肝酶升高 : PMS, 5.5% 一般人群 , 3.9-6.6%儿童， 9.5% 老人 可引起抽搐 体外抗菌作用 (MIC) 对 G- 弱于美罗培南，对 G+ 类似于亚胺培南 对铜绿、不动杆菌无效 对青霉素耐药肺炎链球菌（ PRSP）效果最强 临床应用 呼吸系统感染 泌尿系统感染 外科、妇产科感 染 儿科呼吸及泌尿系感 染 用法用量（特 殊人群） 0.5g-1g BID 儿童 30-60mg/kg/day, 分 3 剂 , 可用至 100mg/kg/day 帕尼培南 /倍他米隆 1. Goa KL Drugs 2003; 63:913-925 25 特点 与亚胺培南相比无特殊临床、药代与药理学特点 重症感染临床证据有限 药理与药代 300mg 单次给药，峰浓度 17.4mg/L 不受肾脱氢肽酶影响 药物相互作用 安全性 安全性良好 , 对 CNS 影响小 肝酶异常 体外抗菌作用 (MIC) 对 MRSA，屎肠球菌及嗜麦芽窄食单胞菌无效 对铜绿、不动杆菌有效 对 G- 、 G+ 、厌氧菌作用等同于亚胺培南 耐药数据有限 临床应用 下呼吸道感染 复杂泌尿系感染 重症复杂腹腔感染 用法用量（特 殊人群） 300mg BID （日本临床研究剂量）或 500mg TID （北欧临床研究 剂量），静脉给药 比阿培南 1. Perry C