出血性疾病诊治

临床各科都有出血问题。引起出血的 最主要原因为血小板量或质的异常和凝血 障碍，先天性或获得性血管异常、纤溶亢 进以及循环中抗凝物质增多等因素也可导 致出血。患者的病史和临床表现常可提示 出血的原因和诊断。但大多数出血性疾病 都需要经过实验室检查才能确定诊断。 1 正常止、凝血机制 血管因素 血小板因素 凝血因子因素 2 出血性疾病分类 参与止血凝血过程的任何因素发生障碍都可导致出血， 分类方法以发病机制分为： （一）血管壁异常 1、先天性异常： （ 1）遗传性出血性毛细血管扩张症 （ 2）家族性单纯性紫癜 （ 3）血管性假血友病 3 2、获得性血管壁异常 （ 1）过敏性紫癜 （ 2）感染性紫癜 4 （二）血小板量和质的异常 1、血小板数量减少或增多 2、血小板质的改变：血小板无力症 （三）凝血机制障碍 1、凝血活酶生成障碍 2、凝血酶生成障碍 3、纤维蛋白形成障碍 4、抗凝物质增多：常见于系统疾病 5 三、出血性疾病的诊断 出血性疾病的正确诊断，必须依靠详细的病 史、体征表现与实验室检查结果综合考虑作 出诊断，但多数病人最终以化验结果为诊 断的主要依据。 6 出血性疾病的鉴别 血管血小板异常 凝血异常 紫癜 毛细血管性出血 小动脉出血 自发性出血 轻微外伤或自发性出血 皮肤粘膜出血，多发性 深部血肿，较局限 压迫后易止血 压迫不易止血 关节出血 无 常有 脑出血 多见 少见 月经量 常增多 不一定多 手术出血 常术中渗血 术后出血严重 阳性家族史 无 多见 7 血小板计数 正常 减低： 检查外周血片以确定血小板减少 骨髓检查判断先天性血小板减少的机理 出血时间 正常 仍可能是血管性血友病 延长 血小板聚集： ADP、肾上腺素、胶原、凝血酶 正常 怀疑血管性血友病 缺乏： 怀疑血小板无力症 减低，第二聚集波缺如： 排除服用阿司匹林 怀疑血小板释放障碍或 无纤维蛋白血症 vWF放免分析 vWF功能（瑞斯托 酶素辅因子试验） 停用阿斯匹林 2周 重做出血时间与 血小板聚集 先天性出血初期止血异常的实验室检查 8 部分凝血活酶时间（ PTT） 凝血酶原时间（ PT） 均正常，怀疑： 轻度血友病 因子 或 测定 因子 缺陷 凝块稳定性试验 血小板凝血 活性缺陷 血清凝血酶原时间 仅 PTT异常：疑血友病甲或 乙或严重的血管性反应 仅 PT异常：怀疑因子 缺乏 因子 测定 PTT与 PT均异常：怀疑因子 、 、 纤维蛋白原缺乏 因子 测定 、 因子 测定 正常： 因子 缺乏 因子 缺乏 vWF免疫测 定出血时间 异常： 血管性血友病 正常： 血友病甲 因子 或 抑 制物排除试验 vWF 功能测定 凝血酶时间 正常 异常 因子 测定 因子 测定 因子 测定 纤维蛋白原测定 （免疫测定） 正常： 异常纤维蛋 白原血症 异常： 低纤维蛋白原血症 9 出血性疾病诊断思路 1）病史询问：年龄，部位，出血诱因， 家族史 2）体格检查：出血部位，范围，关节， 肝脾淋巴结 10 过筛试验 过筛试验： （ 1）血常规 （ 2）血小板计数 （ 3） APTT(内源性） VIII, IX, XI (4) PT(外源性） VII, X (5) BT, CT, TT,毛细管脆性试验 11 确诊试验： （ 1）血管异常：毛细管镜，内皮因子 （ 2）血小板异常：形态，功能，抗体 （ 3）凝血异常：因子活性 （ 4）抗凝异常： AT-III,TAT, 因子抗体 （ 5）纤溶异常： 3P, DD, FDP 12 出血性疾病实验室检查的进展 1 从受多因素影响的试验转向单一的凝 血因子测定，从定性分析发展为定量测 定。实验操作由手工向自动化方向发展 ，测定方法更为快速、准确与可靠。 13 出血性疾病实验室检查的进展 2 流式细胞仪在出血性疾病诊断中的应用 特发性血小板减少性紫癜（ ITP） FCM可用于检测血小板相关 IgG（ PAIgG），对 有严重血小板减少的患者亦可应用。 ITP患者血液 中网织血小板比例明显高于正常对照，并且荧光 强度增加。血液中的网织血小板比例可成为 ITP与 骨髓增生障碍性血小板减少的鉴别诊断的一个指 标。此外，血小板的破坏产生血小板微粒（ PMPS ）。用 FCM可发现 ITP患者血液中的 PMPS较正常 人显著增加，血小板计数越低，血中 PMPS就越多 。 14 出血性疾病实验室检查的进展 遗传性出血性疾病 血小板无力症是由于血小板膜 GP b- a量 的缺乏或有质的缺陷导致血小板聚集障碍。 FCM可用全血法直接测定血小板膜 GP b- a ，并可根据结合率判断纯合子与杂合子状态， 有利于家系分析。 GP b- a是纤维蛋白原受 体。 FCM可检测结合在血小板表面的纤维蛋白 原。如血小板膜的 GP b- a量正常，但纤维 蛋白原结合能力降低，提示 GP b- a有质的 异常。 15 巨大血小板综合症。 贮存池病。 假性血管性血友病（血小板型血管性血 友病）。 出血性疾病实验室检查的进展 16 出血性疾病的基因诊断 血友病 A最常见的基因异常是点突变。在 因子 的 26个外显子上已发现了 454种点突变 ，也可发生核苷酸缺失或插入。约 45%的重型 血友病 A患者有因子 的第 22号内含子倒位。 在血友病 B患者的因子 基因发现了 600种不 同的基因突变。此外，对血管性血友病的 von Willebrand因子、血小板无力症的 GP b- a、 巨大血小板综合症的 GP b- 以及其它凝血因 子异常的基因突变也有大量的报导 。 17 出血性疾病的基因诊断 目前已有多种分子生物学技术用于基因 诊断，其中包括：特异性限制性内切酶分 析，异源双链分析（ UHG），变性梯度凝 胶电泳（ DGGE），单链构象多态性分析（ SSCP），等位基因特异性扩增（ ASA）， 寡核苷酸探针杂交（ ASO），化学错配碱 基裂解法（ CMC）以及 DNA直接测序等。 18 出血性疾病的基因诊断 临床上实用的方法是进行基因多态性检测 。主要的方法有限制性片断长度多态性（ RFLPs）与可变数目串联重复序列（ VNTR） 分析。对因子 基因内含子 13、 22多态性与内 含子 18双态性的连锁分析可确定 90%血友病家 系中的患者和携带者。 von Willebrand因子基 因多态性位点也已发现了 40种。基因多态性分 析不能直接诊断血友病或其它出血性疾病，但 可检出携带者并可用于产前诊断和遗传咨询。 19 出血性疾病的基因诊断 近年来新出现的 DNA芯片技术结 合了电子计算机与分子生物学的最 新成果，可同时检测上万个 DNA片 断。 DNA芯片将可能为遗传性出血 性疾病的基因诊断带来革命性突破 。 20 病例 I（ HA）男， 14岁，右膝关节出血。 出血时间 7分，凝血时间 47分。 PT9.6秒， TT12秒， KPTT118.7秒。 血小板聚集： ADP79.9%，瑞斯托霉素 79.1% S-TGT60秒，加血清 54.8秒，加吸附血浆 10.2秒。 因子 VIII:C 1.8% 21 有出血性疾病的患者禁止使用影响止血 与凝血的药物，如阿司匹林一类的解热止 痛剂、潘生丁、前列腺素 E1、低分子右旋 糖酐等。 出血性疾病的治疗 22 出血性疾病的治疗 输血 : 新鲜冷冻血浆。 血浆冷沉淀物主要用于血管性血友病、因子 缺乏、 以及纤维蛋白原缺乏或异常纤维蛋白原血症。 凝血酶原酶复合物富含维生素 K依赖性凝血因子，包括 凝血酶原、因子 、 、 。 因子 浓缩剂主要用于有出血的血友病 A患者。 因子 浓缩剂主要用于有出血的血友病 B患者。 纤维蛋白原浓缩剂。 血小板浓缩液主要用于因血小板减少症或血小板病引起 的明显出血，特别是在患者有颅内出血或接受手术时应 输注血小板浓缩液。 23 因子 与重组的因子 a已成功地用 于以下的出血性疾病： 先天性因子 缺乏； 有抑制物的血友病 A与血友病 B； 严重的血小板病出血，包括巨大血小 板综合征、血小板无力症与尿毒症 ； 严重肝脏疾病与 维生素 K拮抗剂过量导 致的出血。 出血性疾病的治疗 24 1-去氨基 -8-D-精氨酸加压素（ DDAVP， desmopressin，弥凝）。该药促进内皮细胞 释放 vWF ，同时通过间接机理促进因子 释 放或因 vWF 增加而使血浆因子 水平增高， 同时出血时间缩短。弥凝对型 vWD 有良好 的治疗效果，对 2A与 2N型可使血浆因子 水 平暂时增高。弥凝亦可做为轻、中症血友病 的首选药物。 出血性疾病的治疗 25 血小板生成素（ thrombopoietin， TPO）对 血小板生成有特异的剌激作用，能促进巨核细胞 生长、发育与成熟，以及促进血小板的生成与释 放。血小板生成素可用于肿瘤与白血病患者因放 疗与化疗引起的重度血小板减少并有严重出血倾 向。 1的人在反复注射血小板生成素后可产生 抗体，导致严重的血小板减少。因此本药尚不能 做为常规治疗。做单次肌注或静脉滴注是安全有 效的，不会产生抗