ALK阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展ppt课件

ALK阳性晚期 NSCLC治疗进展 NP-ALE-2017.10-004 Valid Until 2019.10 1 ALK阳性晚期 NSCLC治疗进展 l ALK 阳性 NSCLC治疗现状 l ALK 阳性 NSCLC一线治疗的突破 l ALK 阳性患者整体治疗策略 2 2016 ALK+可见于约 5%左右的晚期 NSCLC病人 每年新确诊 75,000以上例患者 ALK通路及药物发展简史 2011 Crizotinib, the first ALK inhibitor, approved 2014 (Jul) Alectinib approved in Japan 2013 (Jun) FDA granted Alectinib BTD for ALK+ NSCLC patients who have progressed on crizotinib 2007 Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients 2015 (Dec) Alectinib FDA approval for ALK -positive NSCLC progressing on/or intolerant to crizitinib 2016 (Sep) FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK+ NSCLC 2017 (Feb) Alectinib approved in EU 2017 (Jun) ALEX Data presented at ASCO /NCCN guidelines update 1.Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 2014 3. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung Cancer; 9/Lancet. 2016 ;388(10048):1012-24. 2017 (May) Ceritinib FDA 1L approval 2014 (Apr) Certinib FDA approved for ALK- positive, crizotinib resistant NSCLC ALK- TKIs Crizotinib Alectinib Certinib ALK基 因重排 3 目前指南推荐的 ALK抑制剂（ NCCN， 2017V9） ALK抑制剂 适应证（ FDA） 适应证（ CFDA） III期研究 克唑替尼 2011年 8月（ 1线） 2013年 7月（ 1线） PROFILE 1014、 1029克唑替尼优于化疗 Ceritinib 2014年 4月（ 2线）2017年 5月（ 1线） ？ ASCEND 4Ceritinib优于化疗 Alectinib 2015年 12月（ 2线）2016年 9月突破进展（ 1线） ？ ALEX、 J-ALEXAlectinib优于克唑替尼 首个在头对头 III期研究中 证实优于另一种 TKI药物 的靶向治疗药物 细胞信号激酶 ALK KDR SRC INSR EGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf-1 AKT1 PKC1 AuroraA JAK1 CDK2 PKC2 ROS1 RET IC50 (nM) 10,0001,000 100 10 1 Ceritinib ROS1 IGF1R ALK KDR SRC INSR FGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf-1 AKT1 PKC1 AuroraA JAK1 CDK2 PKC2 ROS1 RET IC50 (nM) AKT2 AKT3 10,0001,000 100 10 1 Alectinib ALK KDR SRC INSR EGFR2 ABL IGF1R PDFGR MET RON EGFR HER2 KIT CDK1 PKA MEK1 PKC Raf-1 AKT1 PKC1 AuroraA JAK1 CDK2 PKC2 ROS1 RET IC50 (nM) 10,0001,000 100 10 1 MET ROS1 克唑替尼 4 ALK 阳性 NSCLC治疗现状 Crizotinib 首个在国内上市的针对 ALK阳性患者的靶向治疗药物 : 1. Soda et al., Nature 2007;448:56166; 2. Kwak et al., NEJM 2010;363:16931703; 3. Solomon et al., NEJM 2014;371:216777; ALK, 间变性淋巴瘤激酶 视力异常 腹泻 呕吐 便秘 转氨酶升高 粒细胞减少 71% 61% 46% 43% 36% 21% PROFILE1014 视力异常 腹泻 呕吐 转氨酶升高 粒细胞减少 56% 59% 53% 69% 41% PROFILE1029（东亚） 克唑替尼一线治疗后通常在 1年内出现疾病进展（中位 PFS 11个月） 且不良事件发生率高 5 ALK 阳性 NSCLC治疗现状 Ceritinib 1. Solomon et al., NEJM 2014;371:216777; 2. Lu, et al. ASCO 2016; 3. Soria JC, et al. Lancet 2017; Ceritinib ASCEND-4（一线） Ceritinib 化 疗 HR ORR 72.5% 50% 0.55 mPFS 16.6月 8.1月 对比化疗，而非克唑替尼 ASCEND-4 Ceritinib (N=189) 化疗(N=175) AEs (所有因果关系相关的 ), n (%) 189 (100.0) 170 (97.1) SAEs (all-causality), n (%) 70 (37.0) 62 (35.4) 腹泻 160 (84.7) 10 (5.3) 19 (10.9) 2 (1.1) 恶心 130 (68.8) 5 (2.6) 97 (55.4) 9 (5.1) 呕吐 125 (66.1) 10 (5.3) 63 (36.0) 10 (5.7) AEs导致剂量调整，中断或延迟（所有 因果关系） , n (%) 131 (69.3) 69 (39.4) ASCEND-5 Ceritinib（ N=115） 化疗（ N=116） SAEs（研究药物相关） , n（ %） 最常见于 2%患者 13（ 11.3） 恶心（ 3.5%） 呕吐（ 2.6%） 12（ 10.6） 无 2% AEs导致剂量中断（所有因果相关） , n（ %） 最常见于 10%患者 84（ 73.0） ALT/AST升高、 呕吐、腹泻及恶心 27（ 23.9） 无 10% AEs导致剂量降低（所有因果相关） , n（ %） 最常见于 10%患者 42（ 36.5） 无 10% 24（ 21.2） 无 10% 安全性 差于 化疗的靶向药物 6 ALK 阳性 NSCLC治疗现状 脑转移 1. Costa, et al. Clin Oncol 2011； 2. Guerin, et al. J Med Econ 2015; 3. Johung, et al. J Clin Oncol 2015 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 OS 率 0 30 60 90 120 150 180 克唑替尼停药后时间（天） 无脑转移 (n=81) 脑转移 (n=38) Log-rank p=0.018 脑转移患者最常见的症状 患者出现症状 (%) - ALK+ NSCLC患者诊断时大约 30%具有 CNS转移 - 超过 40克唑替尼 /Ceritinib治疗患者以脑转移作为 首个进展部位 - 46%接受克唑替尼治疗的患者 1 - 42%接受 Ceritinib治疗的患者 2 脑转移严重影响患 者生存及生活质量 脑转移患者预后更差 脑转移患者症状加重 ALK阳性晚期 NSCLC治疗进展 l ALK 阳性 NSCLC治疗现状 l ALK 阳性 NSCLC一线治疗的突破 l ALK 阳性患者整体治疗策略 8 Alectinib in ALK+ NSCLC CNS ORR 64% (95% CI (49.277.1) CNS mDOR 10.8 months (95% CI (7.614.1) 临床疗效 (克唑替尼耐药 ALK+ NSCLC) Day 1 6 12 18 24 30 225 171 130 104 91 79 61 42 9 1 Months 100 80 60 40 20 0 生存概率 (%) NP28673和 NP28761研究汇总分析 ORR by IRC 51.3% (95% CI: 44.058.6) 中位 PFS 8.3 月 (95% CI: 7.011.3) No. at Risk 70 60 50 40 30 20 10 0 10 30 40 50 60 70 80 90 100 最长径之和 , 从基线缩小的最大值 (%) 20 既往 CNS放疗 是 (n=34) 否 (n=16) 1. Ou et al., JCO 2016;34:6618; 2. Shaw et al., Lancet Oncol 2016;17:23442; 3. Yang et al., WCLC 2016; 6. Gadgeel et al., JCO 2016;34:407985 Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008 IRC评估 ORR RE整体人群*(n=189) 接受过化疗的 患者 (n=148) 未接受过化疗 的患者 (41) ORR, % (95% CI) 51.3 (44.058.6) 49.3 (41.0-57.7) 58.5 (42.1-73.7) 9 Alectinib vs crizotinib： J-ALEX 首个头对头比较 Alectinib与 Crizotinib一线治疗晚期 ALK阳性 NSCLC的 III期临床研究 首要终点：独立评审（ IRF）评估的 PFS 次要终点： OS、 ORR、 DOR、至缓解时间、 CNS PFS、 HRQOL、安全性、 PK 关键入组标准： 20岁 IIIB/IV期或复发的 ALK+ NSCLC ALK中央检测（ IHC和 FISH或 RT-PCR ） ECOG PS 0-2 研究者评估的 1个可测量病灶 允许入组经治或无症状的脑转移 1线化疗 Alectinib 300mg PO BID 每周期 28天 (N=103) 克唑替尼 250mg PO BID 每周期 28天 (N=104) R 1： 1 10 J-ALEX： Alectinib显著延长 PFS 主要终点： IRF评估的 PFS 15.7mo 进展进展 风险风险 62% Y. Takiguchi, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9064.IRF, 独立评审委员会 11 J-ALEX： Alectinib具有更好的安全性 不良事件， n (%) 所有级别 3 4级 Alectinib (n=103) 克唑替尼 (n=104) Alectinib (n=103) 克唑替尼 (n=104) 恶心 11 (10.7) 77 (74.0) 0 2 (1.9) 腹泻 9(8.7) 76 (73.1) 0 2 (1.9) 呕吐 6(5.8) 60 (57.7) 0 2 (1.9) 视物模糊 1(1.0) 57 (54.8) 0 0 味觉异常 19 (18.4) 54 (51.9) 0 0 便秘 36 (35.0) 46 (44.2) 1 (1.0) 1 (1.0) ALT升高 9(8.7) 3 (31.7) 1 (1.0) 13 (12.5) AST升高 11 (10.7) 32 (30.8) 1 (1.0) 5 (4.8) 鼻咽炎 21 (20.4) 24 (23.1) 0 0 发热 10 (9.7) 21 (20.2) 1 (1.0) 0 食欲下降 1(1.0) 21 (20.2) 1 (1.0) 1 (1.0) Nokihara, et al. ASCO 2016 12 Alectinib vs Crizotinib： ALEX 关键入选标准 晚期或转移性 ALK+ NSCLC ALK+ 中心实验室 IHC检 测 初治 ECOG PS 02 可测量病灶 允许无症状脑转移 Alectinib 600 mg BID PO 克唑替尼 250 mg BID PO 研究终点 主要 PFS (RECIST 1.1), 研究 者评估 次要 PFS （ IRC评估） 至 CNS进展时间 ORR, DOR OS 安全性和耐受性 患者报告的结局 随 机 方案不允许交叉 ALK, 间变性淋巴瘤激酶 ; IHC, 免疫组织化学 ; NSCLC, 非小细胞肺癌 ; ECOG PS, 东部肿瘤协作组 体能状态 ; PO, 口服 ; PFS, 无进展生存期 ; IRC, 独立评审委员会 ; CNS, 中枢神经系统 ; ORR, 客观缓解率 ; DOR, 缓解时间 ; OS, 总生存期 分层因素 : ECOG PS (0/1 vs 2) 种族 (亚裔 vs 非亚裔 ) 脑转移 (有 vs 无 ) N=286 Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA900813 ALEX主要终点：研究者评估的 PFS Alectinib PFS获益显著 Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008 进展进展 风险风险 53% 0 20 40 60 Alectinib 100 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 克唑替尼 151 132 104 84 65 46 35 16 5 152 135 113 109 97 81 67 35 15 3 克唑替尼 Alectinib No. at Risk 80 无进展生存期 (%) 天 11.1 月 月 NR 克唑替尼 (N=151) Alectinib (N=152) 事件数 , n (%) 102 (68) 62 (41) 中位 PFS, 月 (95% CI) 11.1 (9.113.1) NR (17.7NR) HR (95% CI) P-值 (log-rank 检验 ) 0.47 (0.340.65) P5050% Alectinib 耐药突变对 lorlatinib有效 33 Benjamin Solomon , 2016ASCO, abstract 9009 克服耐药： Lorlatinib 34 克服耐药： Lorlatinib治疗二代 ALKi耐药疗效 Efficacy in EXP3B (ALK+, Non-Crizotinib TKI CT) EXP3B (n=27) ORR, n/N (%) (95% CI) 9/27 (33) (16, 54) IC ORR, n/N (%) (95% CI) 5/12 (42) (15, 72) Median DOR, mo (95% CI) NR (4.1, NR) DOR 6 mo, n/n (%) 3/9 (33) Median PFS, mo (95% CI) 5.5 (2.9, 9.0) 12 patients (44%) had brain metastases at baseline. 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 70 60 10 0 30 20 50 40 Intracraniala,b7060 10 0 30 20 50 40 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Best Change From Baseline (%) Overalla,b Off treatment or PD occurred Complete response Partial response Stable disease Progressive disease (PD) Indeterminate Pooled Efficacy in EXP4 (ALK+, 2 ALK TKIs CT) and EXP5 (ALK+, 3 ALK TKIs CT) EXP4+5 (n=111) ORR, n/N (%) (95% CI) 43/111 (39) (30, 49) IC ORR, n/N (%) (95% CI) 40/83 (48) (37, 59) Median DOR, mo (95% CI) NR (5.5, NR) DOR 6 mo, n/n (%) 20/43 (47) Median PFS, mo (95% CI) 6.9 (5.4, 9.5) 83 patients (75%) had brain metastases at baseline. 70 60 10 0 30 20 50 40 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Best Change From Baseline (%) Overalla,b Off treatment or PD occurred Complete response Partial response Stable disease Progressive disease (PD) Indeterminate 70 60 10 0 30