异常脂蛋白血症

1.简述机体胆固醇的主要来源和去路，在此基础上讨论临床治疗高胆固醇血症的可能途径 和措施。 答:来源(1).胆固醇的外源性摄取 1. 所有的胆固醇均来源于动物性食物，植物性食物不含 胆固醇。2. 膳食中胆固醇含量越多，胆固醇的吸收率越低， 但吸收总量还是增加。3. 动物性食品中胆固醇的含量差别巨大， 动物脑髓、内脏和蛋黄是常见的高胆固醇食品。4. 高胆固醇血症的饮食治疗是有效的，其疗效也是有限的。(2).胆固醇的内源性合成 去路 :1. 转化为 Vit D3 ： Vit D3 调节机体钙磷代谢， Vit D3 缺乏可致软骨病和骨质疏 松。 2. 转化为胆汁酸： 胆汁酸是乳化剂，帮助脂类的消化吸收。胆汁酸也是机体排泄胆固醇 的主要途径。3. 转化为类固醇激素：类固醇激素具有广泛的生物学功能。4. 随胆汁经肠 道排出体外 可能途径与措施 减少外援性胆固醇的摄入 1. 减少膳食中胆固醇的含量 2. 减少膳食中胆固醇的吸收，依则麦布(Ezetimibe) 可以减少胆固醇的吸收，考来烯胺 (消胆 胺)也可减少胆固醇的吸收 2. 抑制内源性胆固醇的合成 1. 内源性合成的限速反应是甲羟戊 酸的合成 2. 内源性合成 的阻断点是 HMGCo A 还原酶的竟争性抑制 3. 增加胆固醇的转化和排泄 促进胆固醇合成 Vit D3，胆汁酸，类固醇激素。由于机体有 一部分胆固醇随胆汁排出体外，可以通过减少胆汁的肠肝循环增加胆固醇的排泄。 4. 其它药物 普罗布考可能抑制 apoB 的合成,从而减少的 LDL 合成.并且.轻度抑制胆固醇 的吸收并增强胆固醇的排泄 5. 联合用药 2.简述细胞内胆固醇水平调节的机制，特别是其在药物治疗中的重要作用 答：1 细胞内胆固醇除满足细胞对胆固醇的需求外,其游离胆固醇水平还启动了下列三个调 节机制: 1. 通过激活 ACAT 的活性促进游离胆固醇 的酯化。 2. 通过反馈调节,抑制 HMGCoA 的活性,降 低细胞内胆固醇的合成。 3.通过转录水平的调节抑制细胞 LDL 受体 的合成,减少细胞对 LDL 的结合与内吞。 3.高甘油三酯血症主要药物治疗的生物化学基础。 1，富含甘油三酯脂蛋白代谢的关键因素是脂蛋白脂肪酶的结构和功能，以及活性的调节因 素：ApoC 是激活剂，而 ApoC是抑制剂。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxi-some proliferator activated receptor, PPAR）属于细胞核受体超家族成员，是基因表达调控中的 转录因子 PPAR 通过与特异的过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferator）结合而被激 活，激活的受体通过蛋白质构象的改变，促进了受体 DNA 结合域与过氧化物酶体增殖物 应答元件（peroxisome-proliferator-responsive-element）特异性地结合可以调控多种基因 的转录活性最终影响代谢酶和蛋白质的表达，在体内物质代谢等过程中具有重要的意义。 苯氧芳酸类血脂调整药是 PPAR 的人工合成激活物，通过激活 PPAR 增强脂蛋白脂肪 酶、载脂蛋白 AI 和载脂蛋白 AII 基因的表达，同时抑制载脂蛋白 CIII 基因的表达，其综 合效果是有利于血液中甘油三酯水平的降低和高密度脂蛋白的水平升高。 2 烟酸为一种 B 族维生素和扩血管药，大剂量有调脂作用。其作用机制主要是可以抑制胞 内 cAMP 的形成，降低脂肪动员使血液中游离脂肪酸水平下降，最终导致肝脏合成 VLDL 合成与分泌减少，顺序导致血液中 VLDL 和 LDL 水平降低。 3 多烯脂肪酸可能抑制肝脏脂质及脂蛋白的合成，同时促进胆固醇从粪便中排泄；其另外 的机制可能通过影响前列腺素的代谢发挥作用。 4 他汀为 HMGCo A 还原酶抑制剂降低 LDL-C 他可使内源性胆固醇合成减少，肝细胞 LDL 受体表达增加或活性增强血浆中大量的 LDL 被 LDL 受体摄取，使血浆内 TC 和 LDLc 水平下降。肝脏合成 VLDL 减少，血浆 VLDLc 水平下降。 异常脂蛋白血症的概念 1. 上一世纪早期基于当时的认识人们提出高脂血症的概念，并发现其与动脉粥样硬化密 切相关。2. 上一世纪中期研究发现血液中的脂类是以脂蛋白的形式运转和代谢的，高脂 血症是不同形式和类型的高脂蛋白血症。3. 上一世纪后期发现高密度脂蛋白具有抗动脉 粥样硬化的作用，并提出了异常脂蛋白血症的概念。4. 药理学降血脂药随之更名为血脂 调整药。 异常脂蛋白血症的种类 1. 高总胆固醇血症 2. 高低密度脂蛋白胆固醇血症 3. 高甘油三酯血症 4. 混合性高酯血症 5. 低高密度脂蛋白胆固醇血症 6. 高脂蛋白(a)血症 Lp(a)7. 其它异常脂蛋白血症 1.血脂定义与组成 一. 脂类是一类不易溶于水而易溶于 有机溶剂的有机化合物，血脂即指血液中的脂类。二. 与医学相关脂类的化学组 1. 脂肪(甘油三酯成 2. 类脂 胆固醇和胆固醇酯 ,磷脂,糖脂 2.血浆脂蛋白的概念 1. 血浆脂蛋白是由血浆中脂类与特殊蛋白质(载脂蛋白)组成的可溶性生物大分子。2. 血 浆中的脂类包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯等。3. 血浆脂蛋白中的蛋白质称之 为载脂蛋白，载脂蛋白是决定血浆脂蛋白结构、功能和代谢的核心成分。 细胞内胆固醇水平的调节 细胞内胆固醇除满足细胞对胆固醇的需求外,其游离胆固醇水平还启动了下列三个调节机制: 1. 通过激活 ACAT 的活性促进游离胆固醇的酯化。2. 通过反馈调节,抑制 HMGCoA 的活 性,降低细胞内胆固醇的合成。3.通过转录水平的调节抑制细胞 LDL 受体的合成,减少细胞 对 LDL 的结合与内吞。 2.胆固醇的生理功能 1. 胆固醇是动物生物膜必不可少的结构成分 2. 胆固醇是维生素 D3 的前体 3. 胆固醇是 胆汁酸的前体 4. 胆固醇是类固醇激素的前体 5. 没有胆固醇就没有健康与生命! 3.胆固醇的来源 1. 胆固醇的外源性摄取 食物来源影响因素 2. 胆固醇的内源性合成 合成原料限速反应 临床应用 2.血浆脂蛋白的概念 1. 血浆脂蛋白是由血浆中脂类与特殊蛋白质(载脂蛋白)组成的可溶性生物大分子。2. 血 浆中的脂类包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和胆固醇酯等。3. 血浆脂蛋白中的蛋白质称之 为载脂蛋白，载脂蛋白是决定血浆脂蛋白结构、功能和代谢的核心成分。 1.合成原料 胆固醇合成的原料以乙酰辅酶 A 为唯一碳源，以 NADPH 为供氢体，ATP 为合成的供能物 质。 乙酰辅酶 A 为三大营养物质共同的代谢中间产物， NADPH 主要来源于磷酸戊糖代 谢途径，因此胆固醇的生物合成不存在原料的缺乏。 5.胆固醇的转化与排泄 1. 转化为 Vit D3 ： Vit D3 调节机体钙磷代谢， Vit D3 缺乏可致软骨病和骨质疏松。 2. 转化为胆汁酸： 胆汁酸是乳化剂，帮助脂类的消化吸收。胆汁酸也是机体排泄胆固醇 的主要途径。3. 转化为类固醇激素：类固醇激素具有广泛的生物学功能。 1.血脂的概念与测定 1. 总胆固醇 ( T C ) 2. 甘油三酯 ( T G )3. 低密度脂蛋白胆固醇 ( LDLc )4. 高密度脂 蛋白胆固醇( HDLc )5. 载脂蛋白 A-1 ( apo A-1 ) 6. 载脂蛋白 B-100 ( apo B-100 ) 7. Lp(a) 4.血脂测定的推荐参考标准 血脂项目 合适范围 边缘升高 升高/降低 T C 5.20mmol/L 5.23-5.69mmol/L 5.72mmol/L 200mg/dl 201-219mg/dl 220mg/dl LDLc 3.12mmol/L 3.15-3.61mmol/L 3.64mmol/L 120mg/dl 121-139mg/dl 140mg/dl T G 1.70mmol/L 1.70mmol/L 150mg/dl 150mg/dl HDLc 1.04mmol/L 1.04mmol/L 40mg/dl 40mg/dl 5.血脂水平分层标准 分层 T C LDL-C HDL-C TG 合适 5. 18mmol/L 3.37mmol/L 1.04mmol/L 1.70mmol/L 范围 ( 200mg/dl) ( 130mg/dl) ( 40mg/dl) ( 150mg/dl) 边缘 5.18 6.19 3.37 4.12 1.70 2.25 升高 (200 239) (130 159) (150 199) 升高 6.22mmol/L 4.14mmol/L 1.55mmol/L 2.26mmol/L (240mg/dl) (160mg/dl) (60mg/dl) (200mg/dl) 降低 1.04mmol/L (40mg/dl) 6.建项目 建议 指南 - TC 边缘升高 5.23-5.69 mmol/L 5.18 6.19 mmol/L ( 201-219mg/dl) (200 239mg/dl) TC 升高 5.72 mmol/L 6.22 mmol/L (220mg/dl） （240mg/dl ） LDL-c 合适范围 3.12 mmol/L 3.37 mmol/L (120mg/dl) （130mg/dl) LDL-C 升高 3.64mmol/L 4.14mmol/L （140mg/dl） (160mg/dl) TG 边缘升高 1.70 2.25mmol/L (150 199 mg/dl) TG 升高 1.70mmol/L 2.26mmol/L (150mg/dl) (200mg/dl) 1.高胆固醇血症的诊断标准 依据 2007 年制定和发布的中国成人血脂异常防治指南下列情况可以诊断为高胆固醇 血症： TC 6.22mmol/L (240mg/dl) 即可诊断为高胆固醇血症，而 TC 介于 5.18 mmol/L 6.19 mmol/L （200mg/dl 239mg/dl）可以诊断为边缘升高。 LDLc 4.14mmol/L (160mg/dl)则可诊断为高 LDL 血症，而 LDLc 介于 3.37 mmol/L 4.12mmol/L （130 mg/dl 159 mg/dl）则可诊断为边缘升高 2.高胆固醇血症的发病原因 1. 原发性高胆固醇血症 低密度脂蛋白受体缺陷 低密度脂蛋白受体配基异常 apo-B100 Arg(CGG)3500Gln(CAG)2. 继发性高胆固醇血症糖尿病肾 病综合症甲状腺功能减退 肥胖药物性 (利尿剂,降压药,降糖药等) 3.家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症特指源于 受体或其配基结构或功能缺陷所导 致的高胆固醇血症，其突出特点是 1. 血浆胆固醇水平明显升高 2. 早发的动脉粥样硬化 3. 皮肤黄色瘤 4. 阳性家族史 4.高胆固醇血症的防治 1. 减少外援性胆固醇的摄入 2. 抑制内源性胆固醇的合成 3. 增加胆固醇的转化 和排泄 4. 其它药物 5. 联合用药 1.减少外源性胆固醇的摄入 1. 减少膳食中胆固醇的含量 2. 减少膳食中胆固醇的吸收 依则麦布(Ezetimibe)可以减少胆固醇的吸收 考来烯胺(消胆胺) 也可减少胆固醇的吸收 3. 饮食治疗有效但是疗效有限饮食治疗是基础治疗 不能迷信和夸大饮食治疗 4. 饮食治疗 要因人而异有无冠心病,有无高胆固醇血症有无家族史 2.抑制内源性胆固醇的合成 1. 内源性合成的限速反应是甲羟戊 酸的合成 2. 内源性合成的阻断点是 HMGCo A 还原酶的竟争性抑制 3. 他汀类药物是 当前临床应用最广和最为有效的 HMGCoA 还原酶抑制性药物 他汀类药物的非降脂作用 1.调节和保护内皮功能 (升高 eNO 合酶活性)2. 抗炎作用(CRP 显著降低 )3.降低基质金属蛋 白酶(MMPs)的活性 4.抑制血小板活性和凝血 5.抑制平滑肌细胞增殖和迁移 6.斑块稳定作 用 7.抗氧化作用 他汀类药物的可能副作用 1.他汀类药物的常见的不良反应为胃肠道不适,肌痛、肌无力和皮疹。实验室指标异常主要 是转氨酶（ALT 和 AST）和肌酸激酶（ CK）轻、中度增高。少见的不良反应有肝炎，肌 病和横纹肌溶解等。2. 西立伐他汀(cerivatatin,商品名拜斯停)是一种 HMGCoA 还原酶抑 制剂,体外实验显示其与 HMGCoA 还原酶的亲和力高于洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀， 临床观察其降低血清 TC, LDL-C 和 TG 的程度也优于上述三类他汀类药物。但是由于文 献有该药与贝特类药物合用导致患者横纹肌溶解和死亡的报告，该药在国内外均已停止使 用。 4. 其它药物 1. 普罗布考 2. 苯氧芳酸衍生物(贝特类)3. 烟酸及其衍生物 4. 多烯脂肪酸制剂 普罗布考（之乐） 普罗布考(Probucol,丙丁酚) 为一种有特点的降胆固醇和抗动脉粥样硬化药,但是其调节血脂 的作用机制尚未阐明.可能的机制包括:1.普罗布考可能抑制 apoB 的合成,从而减少的 LDL 合成. 2.轻度抑制胆固醇的吸收并增强胆固醇的排泄 3.强有力的抗氧化作用 ,抑制 LDL 的氧 化和动脉粥样硬化的形成 1.高甘油三酯血症的诊断标准 依据 2007 年制定和发布的中国成人血脂异常防治指南 ，高甘油三酯血症的诊断标准为： TG 的合适水平为 1.70mmol/L (150mg/dl) TG 2.26mmol/L (200mg/dl) 即可诊断为高甘油三酯血症。 TG 介于 1.70 mmol/L 2.25 mmol /L (150mg/dl 200mg/dl)则可诊断为甘油 三酯边缘升高。 2.高甘油三酯血症的发病原因 1. 所有的血浆脂蛋白均含有甘油三酯。2. 富含甘油三酯的脂蛋白是乳糜微粒和极低密度 脂蛋白。因此高乳糜微粒和高极低密度脂蛋白血症是高甘油三酯血症,特别是严重高甘油三 酯血症的最主要的原因。3. 高甘油三酯血症的主要原因是富含甘油三酯脂蛋白的代谢缺 陷和甘油三酯的合成增加。 影响血液 TG 水平的主要因素 1. 乳糜微粒是肠源性的，其甘油三酯来源 于膳食的摄入。2. VLDL 是肝源性的，其甘油三酯来源于肝脏内源性合成。3. 富 含甘油三酯脂蛋白代谢的关键因素是脂蛋白脂肪酶的结构和功能，以及活性的调节因素： ApoC 是激活剂，而 ApoC是抑制剂 4. LDL 的代谢也影响血液甘油三酯的水平。 3.高甘油三酯血症的危害 1. 高甘油三酯血症是冠心病的独立 危险因子 2. 严重的高甘油三酯血症可以诱发 胰腺炎 3. 高血压 4. 不孕 5. 围产期疾病 4.高甘油三酯血症的防治 1. 控制和减少外源性油脂的摄取 2. 抑制内源性甘油三酯的合成 3. 苯氧芳酸类药物治 疗 4. 他汀类药物治疗 5. 烟酸及其衍生物 6. 多烯脂肪酸制剂 1.控制和减少外源性油脂的摄取 1. 油脂是人类必不可少的营养物质，其不仅是机体重要的供能物质，同时其组成成分脂 肪酸还具有许多重要的生理功能。因此应该保证摄入适当量的油脂，特别是营养必需脂肪 酸的摄入。2. 中国营养学会建议每人每天烹调油用量不超过 25-30 克，尽量少食用动物 油。 2.抑制内源性甘油三酯的合成 1. 甘油三酯也可以内源性合成 ， 碳水化合物摄入过量同时运动不足是内源性甘油三酯 合成的最主要原因。2. 合理控制和限制热量、特别是碳水化合物的摄入和适量运动是多 数人减少内源性甘油三酯合成的主要途径。 3.苯氧芳酸类药物治疗 作用机理:苯氧芳酸类药物是转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)人工合成的激 活物，其可以增强脂蛋白脂肪酶的表达,同时可以抑制 ApoC的表达。 PPAR 与血脂调整-1 过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxi-some proliferator activated receptor, PPAR）属于 细胞核受体超家族成员，是基因表达调控中的转录因子。人类的 PPAR 可以分为 PPAR、PPAR 和 PPAR 三个亚型。三个亚型的 PPAR 均主要由配基结合域、DNA 结合域和配基依赖性激活域等功能区组成。PPAR 通过与