年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管治疗的几个重要问题

年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管治疗的几个重要问题 近年来，继发于年龄相关性黄斑变性（age-related macular d egeneration,AMD）以及其他原因引起的的脉络膜新生血管（ne ovascularization,CNV）在的治疗方面有了长足的进步，因而 成为眼底病研究领域里的最活跃的热点。2000 年，美国 FDA 批 准维速达尔光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）治疗继 发于 AMD 的 CNV，2006 年，美国 FDA 又批准了 Lucentis 玻璃体 腔注射用于治疗继发于 AMD 的 CNV，尤其后者，由于疗效卓著 ，被评为 2006 年度美国的 10 大卫生新闻。目前， CNV 的治疗 可谓百花齐放，这些方法包括激光光凝、滋养血管光凝、PDT、 手术治疗、放射疗法、玻璃体腔注射抗 VEGF 药物以及很多正在 研究的方法，如 VEGFtrap，小干扰 RNA 技术等等，然而，要在 如此众多的治疗方法中选择一个最适合我国患者的治疗方法， 取得最大的治疗益处，仍然存在很多问题。 一、是典型性或是隐匿性脉络膜新生血管？ 典型和隐匿性 CNV 的概念是 80 年代黄斑光凝研究组（Macul ar photocoagulation study，MPS）为研究激光治疗“湿性”A MD 脉络膜新生血管而提出的 1。为了了解脉络膜新生血管的位 置和性质，MPS 根据眼底荧光素血管造影（fundus fluorescei n angiography, FFA）的表现将继发于 AMD 的 CNV 分为典型性 和隐匿性 CNV。所谓典型者（classic CNV），在 FFA 早期即可 见清晰划线的高荧光（边界清楚），随造影过程荧光逐渐增强 并向外扩散渗漏。所谓隐匿者又分为两种类型，一是纤维血管 性视网膜色素上皮脱离（Fibrovascularized retinal pigment epithelial detachment, FPED），可见 RPE 不规则隆起,常有 高荧光点。造影晚期，病变边界可有/或无荧光渗漏，荧光素可 积存于纤维组织内或积存于视网膜下间隙。二是无源性荧光渗 漏（Late leakage of an undetermined source, LLUS），即 FFA 早期可见轻微的渗漏区，晚期渗漏明显，但渗漏边界不清 楚，没有视网膜色素上皮脱离。临床上，并不是所有的 CNV 要 么是典型性的 CNV，要么是隐匿性的 CNV，很多情况是混合性的 。如果病变中的典型性 CNV 大于 50%，称之为典型为主性 CNV, 而如果典型的 CNV 的成份小于 50，则称为轻微典型性 CNV。 用 FFA 方法将 CNV 进行分型是很多 AMD 治疗研究的基本原则 ，如 TAP 研究和 VIP 研究，都是在 FFA 的指导下进行的 2,3。TA P 研究表明，PDT 治疗对典型为主性的 CNV 疗效显著，而对隐匿 性 CNV 和轻微典型性 CNV 则要患者的视力和病变大小程度有所 选择，如果视力比较好，病变面积比较大，则 PDT 的疗效并不 好。如果 FFA 显示 CNV 病变位于黄斑中心凹以外，则可以选择 激光治疗。因此，了解 CNV 的 FFA 分型, 对于治疗方法的选择 具有至关重要。 90 年代以后，吲哚青绿血管造影（indocyanine green ang iography, ICGA），利用其染料的激发及吸收广谱为红外光穿 透力强及与血浆蛋白结合力强的特点，使得我们观察隐匿性 CN V 有了可能，开辟了 CNV 的诊断和治疗新的篇章。Guyer 等 4报 告，约三分之一的隐匿性 CNV 患者，经过 ICGA 后，可以提示是 否可以进行激光治疗，而 Pece 等 5更报告了 68%隐匿性 CNV 患 者，ICGA 检查发现了其准确的位置。由于 ICGA 可以使得 20-60%的 隐匿性 CNV 确定 CNV 的位置，这就使得激光治疗一些位于中心 凹外的隐匿性 CNV 有了可能。因此，对于隐匿性 CNV，建议一 定要做 ICGA，指导进一步的治疗。 二、是息肉状脉络膜血管病变（polypoidal choroidal vascu lopathy，PCV）或视网膜血管瘤样增生（retinal angiomatous proliferation，RAP）？ 自 Yannuzzi 于 1990 年和 2001 年分别报告了 PCV6和 RAP7 以来，世界各地纷纷报告了这种与极可能与湿性 AMD 相混淆的 疾病。尽管有学者认为，PCV 和 RAP 均为湿性 AMD 的特殊类型 ，但大量的文献治疗表明，他们还是有各自独特的特点。 PCV 的特点是眼底可以出现橘红色病灶、反复的大量的视网 膜下或视网膜色素上皮下的出血，有时甚至出血到玻璃体腔。 吲哚青绿血管造影可以显示其特征性的异常的脉络膜分支血管 网和血管网末端血管瘤样扩张的结构，并经常见到浆液性或出 血性色素上皮脱离。RAP 的特点是病变的早期可见视网膜层间 的新生血管，并因此而引起的出血、渗出和水肿。这种新生血 管可与正常的视网膜血管吻合，并向深层发展，最终与脉络膜 新生血管吻合。 Yannuzzi 等研究表明，隐匿性新生血管的病例中，经过 ICG A 检查，发现其中约 60为 PCV，另外约 32为 RAP，只有 8 左右为真正的隐匿性的 CNV。Scasallati-Sforzolini 回顾分析 194 例 AMD，经过 ICGA 证实 19 例为 PCV（9.8%） 8。Lee 回顾 分析了韩国的 72 只伴有 PED 的湿性 AMD（隐匿 I 型），发现 CN V 和 PCV 以及 RAP 的比例分别为 26%,25%和 25%9。日本的 Mar uko 等回顾分析了 289 例湿性 AMD 患者，发现 54.7为 PCV，3 5.3%为典型的 AMD，RAP 占 4.5%10。国内文峰等回顾分析了 15 5 例湿性 AMD 患者，其中 67.7%的患者为典型的 AMD，而 24.5% 的患者为 PCV，4.5%的患者为 RAP11。这些结果表明，在临床 拟诊为 AMD 的患者中，有相当一部分患者实际上是 PCV，而且 亚洲人群中 PCV 的比例较西方人群高。另外，还有一部分患者 是 RAP。 而对于 PCV 和 RAP 的治疗，与通常的典型的 CNV 疗效不同。 Gomi 等报告了 PDT 治疗 AMD 和 PCV 的 1 年结果，发现 PDT 对 PC V 的疗效较之于 AMD 要更好 12。Akaza 等也报告 PDT 治疗 PCV 患者可以明显提高视功能。而抗 VEGF 治疗（bevacizumab）对 PCV 的脉络膜血管异常没有效果 13。这些结果是非常值得注意 的。对 RAP 患者，Boscia 等报告用 PDT 治疗了 20 例 21 眼 RAP ，结果表明 PDT 对病变较大的患者效果差。只有与抗 VEGF 和曲 安奈德联合疗法，疗效较好 14。手术剪除新生血管与视网膜血 管的吻合，能够取得一定疗效，而 TTT 治疗 RAP 会造成病灶的 迅速瘢痕化 15。 正是由于 PCV 和 RAP 对 PDT 或其他治疗方法的治疗反应不同 ，因此，治疗时必须首先弄清是真正的“湿性”AMD，还是 PCV 或 RAP。弄清这个概念，才能选择有循证医学依据的适当的治 疗方法。 三、是 PDT？还是抗 VEGF（vacular endothelial growth fact or，VEGF） PDT 治疗由于有其独特的机制，它可以特异性地封闭异常的 脉络膜新生血管。自 2000 年 FDA 批准上市以来，已经有数百篇 文献报告表明其对于稳定和减缓 CNV 引起的视力丧失有效。PDT 治疗是 CNV 治疗中的一个里程碑，正是由于 PDT 在中国的推广 和应用，使得我们对 AMD 和 CNV 的认识水平有了很大的提高。 但是，在西方的报告中，重复治疗率较高且疗效并不显著。而 在亚洲和国内无论是疗效或重复治疗率均较西方的结果要好 16,1 7。这表明，西方的数据对东方人不一定合适。而且，在亚洲人 ，PCV 的发病率普遍较高，而 PDT 对 PCV 有较好的疗效，这一 点已经十分肯定。但是，无论是临床还是实验研究表明，PDT 治疗后导致照射区域的相对的缺氧，因而诱导 VEGF 的高表达， 导致 CNV 的复发；同时，PDT 还会导致治疗部位的继发性的炎 症因子的释放、炎症反应的发生。另外，反复光动力治疗，对 视网膜色素上皮的影响以及瘢痕化问题也值得关注。 抗 VEGF 疗法，无论是 Macugen，还是 Lucentis 或 Avastin ，对于 AMD 的 CNV 治疗均十分有效，尤其 Lucentis，Marina 研 究和 Anchor 研究表明，其可以明显地改善视功能，这个结果十 分令人振奋 18,19。目前，抗 VEGF 治疗方兴未艾，已经不仅仅 用于 CNV 的治疗，在糖尿病视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞 、新生血管性青光眼等眼病中被广泛应用。 但是，大量的研究表明，参与 CNV 的发生和发展的细胞因子 并不仅仅只有 VEGF，有很多其他因子如 bFGF，Angiopoietin， HGF 等也参与 CNV 的形成，因此，单一抗 VEGF 治疗可能不够。 更重要的是，VEGF 也并不是“万恶不赦”，它是维持血管正常 通透和机能的非常重要的因子。已经有很多研究表明，VEGF 还 有神经保护的功能，因此，长期反复的玻璃体腔注射抗 VEGF 药 物，对视功能有无远期的影响，有待进一步观察研究。而最危 险地是玻璃体腔注药的眼内感染的危险随时存在。按照 MARINA 研究的方案，湿性 AMD 患者要接受每月 1 次，持续 24 月的玻璃 体腔注射，还是非常令人恐惧的。实际上，已经有玻璃体腔注 射抗 VEGF 药物眼内感染的报道 20。 CNV 是一种慢性疾病，而且机制复杂。因此，在治疗中要借 鉴在肿瘤和艾滋病治疗中广泛应用的“联合疗法”（combinati on therapy）；在 CNV 治疗中，单一疗法尚有不足之处。PDT 可以封闭 CNV，但诱导 VEGF 和其他炎症因子的释放，联合抗 VE GF 和/或糖皮质激素的应用，则可以取长补短，达到协同作用 。联合疗法的目标是，最大程度的减少无论是 PDT 还是玻璃体 腔注药的治疗次数，缩短疗程，将副作用减少到最小。已经有 很多多中心研究如 FOCUS 研究、PROTECT 研究都是研究 PDT 和 抗 VEGF 疗法以及 PDT 与玻璃体腔曲安奈德注射联合应用与单独 应用的疗效进行比较 21。结果表明，联合疗法可以减少治疗次 数、缩短疗程、提高视功能。目前，已经有所谓“三重疗法” （triple therapy），甚至“四重疗法”（quadruple therapy ）出现，前者即 PDT 联合抗 VEGF 和曲安奈德玻璃体腔注药，后 者再加上玻璃体切除术，以增加玻璃体注药的容积和药物的渗 透性 22。 四、贯彻“标本兼治”和“预防为主”的原则 我国古代的医学家扁鹊的名言曰：上医治未病，中医治初病 ，下医治末病。最好的治疗是预防。美国年龄相关性眼病研究 （AREDS）的多中心随机双盲对照研究结果表明，长期服用包含 有叶黄素、锌和维生素 C、E 等抗氧化剂配方可以使 25的中 期 AMD 患者免除向晚期 AMD 发展的危险 23。同时有证据表明， AMD 有一定的遗传倾向，因此，建议 AMD 的家族的近亲，因定 期检查眼底。吸烟与 AMD 有比较明确的正相关的关系，因此， 建议戒烟。很多蔬菜和水果中富含天然的抗氧化物质，多吃蔬 菜水果对预防 AMD 的发生和发展有益。希望通过这些措施，减 少 AMD 的发生率，控制 AMD 向晚期发展。 五、个体化治疗 个体化治疗是医学领域里的一个趋势。在“湿性”AMD 的治 疗中，也应该贯彻这个原则。要做到个体治疗，就必须全面了 解病情和以及患者的社会经济情况。要全面了解患者的 CNV 类 型、CNV 部位、大小，选择适当的、患者能够承受得起的治疗 方法。目前，被 FDA 批准的治疗 CNV 的治疗方法中无论是 PDT ，还是 Lucentis 玻璃体注药，价格不菲，对于中国的普通患者 ，负担较重。因此，在治疗中必须兼顾疗效和经济承受能力之 间的平衡。如果患者的 CNV 位于中心凹以外 200m 以上，仔细 小心的激光光凝也可以取得满意疗效，不需要采用 PDT 和玻璃 体腔注射抗 VEGF 药物。也有报告用比较经济的经瞳孔温热疗法 治疗湿性