常用的六类结直肠癌化疗药物

常用的六类结直肠癌化疗药物详解 全网发布：2012-09-17 12:44:23 发表者：邓艳红 (访问人次：6163) 2008 年全球约有结直肠癌新发病例 120 万，约占所有新发癌症的 10%，其相关死 亡人数超过 60 万 1。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见， 粗发病率达 40/10 万-66/10 万，占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展 中国家如中国，结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。 虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗 领域取得了较大进展，5 年生存率由过去的 50%提高到了 63%，患者的生活质量也得到了显 著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规 范化用药。 20 世纪 50 年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的 基本化疗药物广泛应用于临床。90 年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、 卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市，使得结直肠癌在药 物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡 培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用 法及相关临床研究等方面进行概述和总结，为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。 1.1 5-FU 5-FU 是尿嘧啶 5 位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿 嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转 变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起 到抑制肿瘤细胞生长的作用。 Buyse 等对 25 项随机对照研究将近 1000 例结直肠癌患者进行回顾性分析，发现 含 5-FU 的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势 2。INT0035 随机对照研究入组了 1200 例 II 期或 III 期的结肠癌患者，随机分为单纯手术组、左旋咪唑（LEV）组和 5-FU/LEV 组。 结果显示：5-FU/LEV 较单纯手术可减少 40%的复发风险（ P0.0001）和 33%的死亡风险 （ P =0.0007） 3。因此，5-FU/LEV 一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04 研究对接受 5-FU 联合亚叶酸钙（LV）和 5-FU/LEV 辅助化疗 1 年的结肠癌患者进行分析发 现，5-FU/LV 组的 5 年 DFS 优于 5-FU/LEV 组（65% vs 60%, P =0.04） 4。基于此研究结果， 5-FU/LV 方案取代 5-FU/LEV 作为标准的辅助化疗方案。此外，INT0089 研究显示：5-FU 联 合高剂量 LV 相比低剂量 LV，9-12 个月相比 6-8 个月的辅助化疗均未显示出优势 5。美国 国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌临床实践指 南推荐 6 个月的 5-FU/LV 为低危 II 期的结肠癌的标准辅助化疗方案。 5-FU 用于晚期结直肠癌的治疗已经超过 40 余年。其单药方案疗效有限，有效率 仅为 10%-15%。一项纳入 18 项临床试验 3300 例患者的荟萃分析显示，5-FU 联合 LV 的有效 率可从 11%提高至 21%（ P0.0001） 6。此外，多项研究探讨了 5-FU 不同给药方法和剂量 对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示 5-FU 静脉滴注有效率显著高于静脉推注（22% vs 14%， P0.0002），消化道毒副反应发生率也更低 7-8。因此，NCCN 推荐 5-FU 联合 LV 静 脉持续滴注作为 5-FU 的标准给药方法。表 1 列举了一些常用的 5-FU 给药剂量和方法。 表 1 常用 5-FU 给药方案 方案名称 给药方法（所有药物均采用静脉给药方式） Roswell Park 5 LV 500mg/m2 静脉滴注 2 小时，每周 1 次6 5-FU 500mg/m2 在 LV 滴注开始 1 小时候静脉推注，每周 1 次6 每 8 周重复 AIO 9 LV 500 mg/m2静脉滴注 2 小时,随后 5-FU 2600mg/m2持续静脉滴注 24 小时，每 1 周重复 de Gramont 10 LV 200 mg/m2静脉滴注 2 小时，第 1 和 2 天 随后 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，第 1 和 2 天 然后 5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注 22 小时, 第 1 和 2 天 每 2 周重复 sLV5FU2 11 LV 400 mg/m2静脉滴注 2 小时，第 1 天 随后 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后 5-FU 1200 mg/m2/天2 天持续静脉滴注 46-48 小时 每 2 周重复 1.2 卡培他滨 卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶 （TP）转变为 5-FU。利用肿瘤组织中 TP 的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内 激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时 2 次/ 日的给药模式可模拟持续灌注的 5-FU，以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。 X-ACT 研究纳入了 1987 例术后的 III 期结肠癌患者，随机分为卡培他滨组和 5- FU/LV 组，结果显示，卡培他滨组的无疾病生存期（Disease-free survival，DFS）至少 与 5-FU/LV 组相当，且毒副反应更低（ P0.001） 12。因此，卡培他滨单药方案也可作为 结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN 推荐卡培他滨 1250mg/m2,每日 2 次口服，第 1-14 天，每 2 周重复，共 24 周作为结肠癌术后辅助治疗方案。 Van Cutsem 等综合分析了两项比较卡培他滨单药与 5-FU/LV 静脉推注方案用于晚 期结直肠癌的 III 期临床研究，发现卡培他滨单药具有更高的有效率（25.7% vs 16.7%， P0.0002），在疾病进展时间和总生存时间方面，两组差异无统计学意义 13。卡 培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为 2000-2500mg/m2/日,分 2 次口服，第 1-14 天，随后休息 7 天，每 3 周重复。 1.3 奥沙利铂 奥沙利铂为新型第 3 代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以 DNA 为作用部 位，铂原子与 DNA 链形成链内和链间交联，阻断 DNA 复制和转录。奥沙利铂和 DNA 结合较 快，对 RNA 亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其 骨髓抑制轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。 欧洲的国际多中心 MOSAIC 研究第一次证明了奥沙利铂联合 5-FU 化疗即 FOLFOX 方 案 6 个月辅助化疗优于 5-FU/LV 方案。该研究共入组 2246 例 II 期或 III 期结肠癌患者。 结果显示 FOLFOX 组的 III 期患者其 5 年 DFS 绝对值提高了 7.5%（ P =0.005） 14。NSABP- C07 研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047 例 II 期、III 期结肠癌患者术 后随机接受 FOLX 或 5-FU/LV 方案辅助化疗，两组 4 年 DFS 分别为 73.2%和 67.0%（ P0.004） 15。目前 NCCN 推荐奥沙利铂联合 5-FU/LV 的 FOLFOX 或 FLOX 方案用 于除 IIA 期（无高危因素）以外的根治术后的 II 或 III 期结直肠癌的辅助治疗。 N9741 随机 III 期研究比较了 FOLFOX4、伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV（IFL） 方案及奥沙利铂联合伊立替康（IROX）方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOX 方案在 有效率、PFS 和总生存时间（overall survival，OS）方面均优于后两种方案 16。NCCN 推 荐 FOLFOX 可作为晚期或转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的 mFOLFOX6 方 案，奥沙利铂采用 85mg/m2第一天静脉滴注 2 小时，每 2 周重复的给药方法。NO16966A III 期研究对 2034 例转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的 CapeOX 方案 和 FOLFOX 方案的疗效，结果发现两组患者的中位 PFS 相似（8.0 个月 vs 8.5 个月），表 明在晚期结直肠癌的一线治疗中，CapeOX 方案不劣于 FOLFOX 方案 17。 1.4 伊立替康 伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作 用。其能选择地作用于拓扑异构酶，对 DNA 空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等 过程具有十分重要的干预功能，使 DNA 单链及双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。 CALGB 89803 研究比较了伊立替康联合静脉推注 5-FU/LV（IFL）方案和单用 5- FU/LV 治疗 III 期结肠癌的疗效。结果显示 IFL 组的 OS（ P =0.74）或 DFS（ P =0.84）均 没有提高，并且 IFL 组发生中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和死亡的风险更大 18。 此外 PETACC-3 研究和 FFCD9802 研究发现伊立替康联合静脉滴注的 5-FU/LV（FOLFIRI）方 案用于结肠癌辅助化疗并不优于 5-FU/LV 方案 19-20。因此，含伊立替康的方案不适用于结 直肠癌的辅助化疗。 FOLFIRI 方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与 FOLFOX 相对的证据来自 GERCOR 交叉 研究。在这项研究中，患者开始治疗时用 FOLFIRI 或 FOLFOX 方案，当病情进展时换用另一 方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解率（56% vs 54%）和疾病进展时间 （progression-free survival,PFS）（8.5 个月 vs 8.0 个月， P =0.26）相似 21。 Colucci 等的 III 期临床研究进一步支持了这个结论，该研究比较了 FOLFOX 和 FOLFIRI 方 案治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS 和 OS 方面均没有显 著差异 22。基于上述证据，NCCN 推荐 FOLFIRI 方案（伊立替康 180mg/m2静脉滴注，第一 天；LV 400 mg/m 2静脉滴注 2 小时，第 1 天，随后 5-FU 400 mg/m2 静脉推注，然后 5-FU 1200 mg/m2/天2 天持续静脉滴注 46-48 小时；每 2 周重复）用于晚期或转移性结直肠癌 的姑息化疗。 1.5 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种以人 EGFR 作为靶点的 IgG1 型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞 争性抑制 EGFR 与其配体的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周期 进程、诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的产生，降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次，西妥昔单 抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。 大量文献报道 KRAS 基因的第 12 或 13 密码子突变的肿瘤对 EGFR 抑制剂西妥昔单抗治疗不 敏感 23、24 。因此，对于已知有 KRAS 基因第 12 或 13 密码子突变的患者，不管是单药还是 与其他抗肿瘤药物联合，均不应使用西妥昔单抗。 CRYSTAL 试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患 者随机接受 FOLFIRI 加或不加西妥昔单抗。结果显示,对于 KRAS 野生型的患者， 西妥昔单抗的加入使得 PFS 得到了显著改善（9.9 个月 vs 8.7 个月， P =0.02） 25。对随机 II 期试验 OPUS 数据进行回顾性分析发现，对于 KRAS 野 生型的患者，与单用 FOLFOX 相比，西妥昔单抗联合 FOLFOX 能使客观缓解率提 高（57% vs 34%， P =0.0027）和 PFS（8.3 个月 vs 7.2 个月， P =0.0064）显 著提高 26。值得注意的是，近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含奥沙 利铂的化疗一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌并未带来任何的额外获益。 III 期研究 NORDIC-VII 显示，西妥昔单抗加入 FLOX 方案并未带来 PFS 或 OS 的 获益 27。此外，COIN 研究也发现，西妥昔单抗联合 FOLFOX 或 CapeOX 一线治疗 KRAS 野生型的转移性结直肠癌，与单纯化疗相比，联合西妥昔单抗并未延长患 者 OS（17.0 个月 vs 17.9 个月, P =0.67）或 PFS（8.6 个月 vs 8.6 个月， P =0.60） 28。目前 NCCN 指南推荐 FOLFIRI 联合西妥昔单抗（首次 400mg/m2， 之后 500mg/m2，每 2 周重复）用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。 1.6 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是一种针对 VEGF-A 的 149KD 的重组人类单克隆 IgG1 抗体。其可以 选择性结合循环血中 VEGF，避免 VEGF 与细胞膜上的受体结合，抑制微血