基因组学研究的应用前景

基因组学研究的应用前景 摘要：基因组学是一门研究基因组的结构，功能及表达产物的学科，基因 组的结构不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的 RNA,包括三个不同的亚领域， 及结构基因组学，功能基因组学和比较基因组学。近几年，基因组学在微生物 药物，细菌，病毒基因，营养基因方面都有进展，其前景是光明的。 关键词：基因 研究 未来 结构 1、微生物药物产生菌功能基因组学研究进展 微生物药物是一类化学结构和生物活性多样的次级代谢产物，近年来 多个产生菌基因组序列已经被测定完成，在此基础上开展的功能基因组研 究方兴未艾，并在抗生素生物合成，形态分化，调控，发育与进化及此生 代谢产物挖掘等方面有着新的发现，展现出广阔的研究前景，青霉素及其 衍生的内酰胺类抗生素极大地改善了人类的卫生保健和生活质量，并 促进研究人员不断对其工业生产菌株类黄青霉进行遗传改良和提高其产量， 从而降低生产成本。经过 60 年的随机诱变筛选，当前青霉素产量至少提高 了三个数量级，同时，青霉素的生物合成机理也得到了较为清晰的阐述， 其 pcbAB 编码的非核糖体肽合酶 ACVSDPcbc 编码的异青霉素 N 合成酶 IPNS 位于细胞质中，而苯乙酸 COA 连接酶 PenDE 编码的 IPN 酰基转移酶 位于特殊细胞器一微体中。 研究发现，青霉素合成基因区域串联扩增，产黄青细霉胞中微体含量 增加都可显著提高青霉素产量。然而随机诱变筛选得到的黄青霉工业菌株 高产的分子机制尚不明确。为此，2008 年荷兰研究人员联合国美国 venter 基因组研究所对黄青霉 wisconsin541225 进行了基因组测试和分析，并进 一步利用 DNA 芯片技术研究了 wisconsin541255 及其高产菌株 DS17690 在培养基中是否添加侧链前体苯乙酸情况下的转录组变化，四组数据的比 较分析发现，有 2470 个基因至少在其中一个条件下是差异表达的，根据更 为严格的筛选标准，在 PPA 存在的条件下，高产菌相比测序菌株有 307 个 基因转录是上调的，和生长代谢，青霉素前体合成及其初级代谢和转运等 功能相关，另有 271 个基因显著下调，主要是与生长代谢及发育分化相关 的功能基因。 2、乳酸菌基因组学的研究进展 酵糖类时的主要的代谢产物是乳酸,故多数的乳酸菌能在有氧条件下生 长，但是无氧条件下生长更好。某些乳酸菌作为人和动物的胃肠道的益生 菌，对维护和增强机体健康水平起到了重要的作用。很久以前，乳酸菌已 广泛地用于食品，饮料，微生物制剂等行业口。在发酵方面主要起生物转 化作用，同时乳酸菌也是一个廉价的抗菌剂，根据伯杰细菌鉴定手册，乳 酸菌目前主要分为 23 个属，主要有乳杆菌属（lactobacillus） ，乳球菌属 （lactococcus） ，肠球菌属（ enleroccu） ，双歧杆菌属（bifidohactericum） 。 从 2001 年完成乳酸菌球 IL430 即第一主乳酸菌的全基因组测序开始，至目 前为止已完整公布全基因组序列的乳酸菌共有 14 种。包括嗜热乳酸链球菌， 约是乳杆菌，乳酸乳球菌，肠系膜明串珠菌。 开展乳酸菌基因组学研究可拓宽对乳酸菌的认识，从更微观的角度认 识乳酸菌及其功能基因，应用基因组学的方法可将乳酸菌基因结构与其生 理功能建立联系，从而促进其代谢组学，分泌蛋白和进化方向研究。对乳 酸菌机体产生的各种生态效应和生理作用的主要物质基础就是细菌蛋白， 特别是分泌性蛋白，同其他细菌一样，乳酸菌在胁迫环境下包括高温或低 温，极酸或及碱，高盐，氧化及各类营养限制等，通过诱导表达方式该改 变代谢类型与水平来适应环境。利用蛋白质化学方法与生物信息学方法开 展蛋白功能研究，为进一步揭示乳酸菌的行为机制和生理作用提供新的认 识。 3、 毒理基因组学研究进展 毒理基因组学是利用最新的基因组学技术来进行毒理学研究的新 兴学科，它能够快速全面地检测出化合物和生物体相互作用后的基因表达 方式，在通过生物信息学的方法对化合物的毒性进行定性分析。它可以为 传统毒理学检测筛选更多的生物学标志物，解释有毒物质的制毒机理，降 低风险评价的不确定性，但是，毒理基因组学还存在许多问题，如实验问 题不统一，分析理论不完善，检测费用太昂贵等。其中最主要的理论问题 在于与，虽然人们早已认识到毒理基因组学最大的优势是可对毒性进行较 全面的分类和预测，但是已有的研究仍然集中在生物标志物的筛选和制毒 机理的解释上，而没有充分利用全基因组变化的信息，因为理论上除了实 验误差引入的基因表达以外的变化都是化合物和生物相互作用的结果。要 解决这些问题，新发现的 micro RNA 毒理基因组和动态基因表达图谱的研 究可能是一个潜在的方向。总体来说。目前毒理基因组学只能作为风险评 价的参考，但是它最终将作为风险评价提供有力的理论依据和准确的预测， 提高风险评价的准确性。 毒理基因组学虽然有他传统毒理学方法不可比拟的优势,但是它存 在风险评估中的应用还十分有限，其主要存在的问题可以总结为以下几个 方面：（1）大多数数据库收集数据流于形式，没有起到数据升华的作用， （2）没有统一规范实验设计（3）毒性分类预测理论方法的不完善（4）技 术壁垒高，价格昂贵，要解决问题可以从以下几个方面努力，首先，芯片 技术要简单下，后者机械化，同时又要降低成本 mRNA 毒理基因组学可以 是一个潜在的发展方向。其次，要明确毒理基因组学的数据库的主流，如 果一个数据库能像一个软件来使用，这将大大推动毒理学的发展。美国食 品与药品安全局（FDA)和环境保护局（EPA)都认识到毒理基因组学的潜在 开发能力。FDA 正在鼓励毒理基因组学的研究，希望为新药的开发提供更 合理的途径。EPA 在他的政策报告中也得到，EPA 相信独立基因组学将会 对风险评估起到重大的影响，提高风险评估的准确性，但是这些数据自身 还不足以成为决定性评价的依据，它们必须和传统的检测方法结合起来使 用。目前，毒理基因组学只能以个例的形式参与风险评估。我国在毒理基 因组学领域的研究刚刚起步，要受到技术和资金的双重限制。现在，生物 芯片北京国家工和研究中心和其他一些生物芯片公司的技术已经与国际接 轨，这将成为毒理基因组学在我国发展的重大的契机。 4、营养基因组学 营养基因组学是一门研究基因组与营养和健康之间关系的学科，较具 体的论述是：营养基因组学主要在分子水平以及人群水平上研究膳食营养 与基因间的交互作用及其对人类健康的影响；并将致力于建立个体基因组 结构特征上的膳食干预方法和营养保健手段，提出更具个性化的营养策略， 使营养研究的结果能够更有效地应用于疾病的预防，达到促进人类健康的 目的。营养基因组学的研究将关注整个机体，整个系统或是整个生物功能 分子水平的变化，而非单个或是几个孤立生物学标志的改变。 营养基因组学的建立是基于药物与基因相互作用的研究工作，但基因 与食物中的营养素和生物活性分子的相互作用要复杂得多。营养基因组学 研究策略主要通过营养干预模型（人体，动物和细胞） 。应用高通量组学的 技术，根据不同目的的选择不同研究层次进行筛选，主要有四个层次： （1）结构基因组，主要通过 DNA 测序，SNP 芯片，比较基因组杂交芯片 和甲基化芯片等检测 DNA 结构和修饰等基因组的差异（2）转录组学以基 因表带芯片，包括 mRNA 芯片和非编码 RNA 芯片，以及深度测序技术等 主要手段筛选基因差异表达谱，蛋白质组学以蛋白质分离技术家质谱鉴定 技术为主获得差异蛋白分离技术加质谱鉴定技术为主获得差异蛋白质谱， 代谢组学以代谢物小分子分离加质谱或核磁共振技术鉴定获取小分子代谢 物，这些高通量技术往往获取大量技术进行加工处理后还需要与生物信息 学技术结合等才能获得比较明确和有用的信息。随着这些功能强大的整体 性生物检测技术以及结合了最先进计算机技术的生物信息学方法的不断改 进和提高，将不断推进营养基因组学这门学科发展。 1 Van den berg MA, wester laken, leeflang C, eta .functional characterization of the penicilin biosyntheticgene cluster of penicilicum chrysogeum wisconsin 54-1255 fungal genet biol, 2007, 44(9)830-844 2 Van denberg MA, albangR, babermannk elal genomese quencing and ananlysis of the filamentous fungus pen