吕云福(多发性内分泌肿瘤的分型诊断和外科治疗)

大会交流 多发性内分泌肿瘤的分型诊断和外科治疗 吕云福 570311 海南，海南省人民医院普外科 1903 年，Erdheim 首次通过尸检报道一个垂体腺瘤(肢端肥大症 )合并 3 个甲状旁腺增 生的病例，此后陆续也有报道。1968 年，Steiner 等引入了多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)这一名词。 MEN 是指同一个体在多个不同的内分泌腺体中先后或 同时发生肿瘤(增生)，其临床表现以功能亢进为特征，是一种遗传性疾病。它分为 MEN-1 和 MEN-2 两型 (图 1)。1 型最先受累的是甲状旁腺、表现的症状是甲状旁腺机能亢进(甲旁 亢)，其次是胰腺内分泌肿瘤和垂体腺瘤。2 型最先受累的是甲状腺、表现的症状是甲状腺 髓样癌(MTC)，其次是嗜铬细胞瘤和有或无甲旁亢。 MEN-1 表现( 三联症 ) MEN 甲状旁腺肿瘤 2a MEN-2 2b 图 1 MEN 分类及主要表现 1 MEN-1 型 1953 年，Underdahl 报道 8 例垂体腺瘤, 同时有甲状旁腺增生和胰腺胰岛素瘤。1954 年，Wermer 提出 Underdahl 所报道的病例是一种显性遗传性疾病，于是该病被称为 Wermer 综合征，后又被命名为 MEN-11。若有一个一级亲属也患有上述 3 种内分泌肿瘤 中的一种则可诊断为家族性 MEN-1，若缺乏家族史可诊断为散发的 MEN-1。现巳知 MEN- 1 是一种常染色体显性遗传家族性肿瘤综合征，患病率为 1/3 万1/5 万 2。 1.1 诊断 1.1.1 临床诊断 MEN-1 可出现 20 余种不同的内分泌和非内分泌肿瘤，临床表现多样性， 甲状腺髓样癌 嗜铬细胞瘤 甲旁亢 胰腺内分泌肿瘤 垂体瘤 粘膜神经瘤 骨骼畸形 马凡氏体征 2 至今无统一的临床表现 1。一般认为，一个患者出现 2 个 MEN-1 主要相关腺体受累的表现， 就可能疑为 MEN-1。经典的临床表现是由甲旁亢，胰腺内分泌肿瘤和垂体腺瘤组成的三联 征 3。原发性甲旁亢作为首发症状占 90%以上，甲状旁腺肿瘤通常是多中心的，主要表现 为多结节性增生。胰腺内分泌肿瘤约占 60%，绝大多数肿瘤体积小，3550无功能 4， 无临床表现，一般为良性。还有5可发生 Zollinger-Ellison 综合征 5。垂体腺瘤相对较 少，约占 30%，其中以分泌泌乳素的垂体腺瘤最多见，其次为生长激素瘤，垂体癌在 MEN-1 中十分罕见。 目前发现，在 MEN-1 中尚可合并其他内分泌器官肿瘤，包括支气管，胃肠道和胸腺 的类癌，肾上腺皮质肿瘤，还可累及非内分泌组织，如脂肪瘤、血管神经瘤、胶质瘤。 1.1.2 基因诊断 1997 年，美国国立卫生研究院和欧洲 MEN-1 研究联合体将 MEN-1 的致 病基因成功克隆到 MEN-1 后，绝大部分 MEN-1 家系患者中都发现了该基因的突变，从而 确定了 MEN-1 基因与 MEN-1 型的因果关系 6。MEN-1 是一种抑癌基因，位于染色体 11q13,全长 9kb，包含 10 个外显子，编码 610 个氨基酸蛋白-menin 蛋白 2。13 个区域是 MEN-1 惟一可能的遗传基因 7。自从发现 MEN-1 基因以来，已发现了 400 余种 MEN-1 基 因突变类型，大部分突变都造成编码蛋白 menin 的长度改变，不能正常表达，并容易降解， 它的缺失使细胞增殖的信号无法传递，从而使细胞生长失去有效调控，最终导致肿瘤发生。 MEN-1 基因的发现为认识该病的发生机制及早期诊断提供了极大帮助，约 85%的 MEN-1 能检出 MEN-1 突变基因。对怀疑或临床诊断 MEN-1 的患者可进行整个 MEN-1 基 因的测序，即从外周血淋巴细胞中提取基因组 DNA，运用 PCR 直接测序技术检测位于 11q13 的 MEN-1 基因所有 9 个编码外显子的基因序列，再用亚克隆测序验证所发现的突变 基因。 1.1.3 影像诊断 B 超、CT、MRI、不仅对诊断有利 8，对随访也是必需的 9。 1.1.4 实验室诊断 定性诊断主要依据生化检测，包括空腹胃泌素、胃酸、血糖、血钙、 胰岛素水平测定等，定位诊断相对困难。 1.2 外科治疗 应依据不同病变及病程的不同阶段进行选择，包括药物治疗和手术干预。外科手术的 主要目的是预防术后复发和治疗致死性肿瘤，同时要避免低血钙，改善患者的生存质量 10 。甲旁亢以纠正高血钙为主、首选手术，但术后有较高的复发率，故术中一定要全面探查 4 个腺体，并沿甲状旁腺下降途经仔细寻找有无额外甲状旁腺，将异常甲状旁腺予以摘除。 3 国外推荐行甲状旁腺全切除加部分腺体自体移植并同时行经颈的胸腺次全切除术，以防胸 腺类癌的发生 10。而国内大多采用甲状旁腺次全切除术。类癌是 MEN-1 中惟一直接致死 的肿瘤，对已发生胸腺类癌的患者应行扩大的胸腺全切除术，包括清扫纵膈淋巴结。 国外报道 MEN-1 中最常见的胰肠内分泌肿瘤是胃泌素瘤，但国内资料显示胰岛素瘤 的发生率占第一位。30 岁以前的恶性胰岛细胞瘤较少见，中年以后约一半以上的患者可逐 渐出现恶性改变。胃泌素瘤的手术成功率很低，且生长抑素治疗效果很好，因此是否将手 术作为首选还存在争议，Price 等 5主张首选手术切除，其他的肠胰内分泌肿瘤都建议首选 手术治疗。大多数胰腺十二指肠内分泌肿瘤可通过手术获得治愈，但需注意有多发肿瘤可 能。 2 MEN-2 型 MEN-2 呈家族性、遗传性发病，国外已报道 500 多个家系 11，其基因定位在第 10 号 染色体上。 2.1 诊断 主要依据临床表现，基因检测，内分泌实验室检查及影像学检查。 2.1.1 临床诊断 MEN-2 型多见于青少年，甲状腺髓样癌(MTC)是 MEN-2 型主要的最早出 现的病变，约占 80%90%，一般出现在嗜铬细胞瘤和甲旁亢之前，其发病的主要特征是 双侧和多中心病变。嗜铬细胞瘤多为良性，典型症状是阵发性高血压，伴有头痛、心悸、 多汗，肾上腺以外及恶性嗜铬细胞瘤少见。MEN-2 甲旁亢的表现与一般的甲旁亢相似。 MEN-2 分 a、b 两型，MEN-2a 型又称 Sipple 综合征，是最常见的类型，95%患者发生 MTC，50%发生嗜铬细胞瘤，20%30% 发生甲状旁腺瘤或增生，并可出现新生儿巨结肠 或皮肤苔藓淀粉样变。MEN-2b 型除有 2a 型表现外，还可合并口腔和胃肠粘膜神经瘤，消 化道弥漫性神经节细胞瘤，骨骼畸型，马凡面容及体型等，很少有甲状旁腺病变。MTC 早 期，特别是 C 细胞增生阶段，患者多无症状，以至贻误诊断。颈淋巴结转移是甲状腺癌主 要转移方式 12，当出现较明显的结节时，即提示颈淋巴结巳有转移。针刺细胞学检查，降 钙素检测对 MTC 诊断有特异价值。用生化指标如降钙素来诊断 MTC 是较为经典的方法之 一，但常存在假阳性和假阴性，且难以预测是甲状腺瘤还是增生 13。 2.1.2 基因诊断 MEN-2 型是一种单基因显性遗传性疾病，因位于 10 号染色体(10q11.2) 的 RET 原癌基因突变而导致神经嵴细胞异常分化，通过对先证者家族成员进行基因突变筛 查可早期发现患者 14，对 MEN 家族成员实行 DNA 检测很有必要。检查结果阳性者患一种 或多种 MEN-2 肿瘤的机会非常大，应行其他检查、甚至行预防性治疗。MEN-2a 最常见的 4 是 RET 基因 11、外显子 634 编码子突变，MEN-2b 最常见的是 RET 基因 16、外显子 918 编码子突变。另外，MEN-2 型中亦有 RET 基因 10、11、13、14、15、16，外显子 609、611、618、620、768、790、791、804、883、891 和 922 编码子突变的报道 15,16。 2.1.3 实验室及影像诊断 MEN-2 可测血钙、降钙素、血尿儿茶酚胺、五肽胃泌素试验等。 可针对各内分泌腺体选择影像学检查。 2.2 外科治疗 MTC 是 MEN-2 型患者的主要死亡原因，故甲状腺的早期手术和根治性切除至关重要。 由于 MEN-2 型基因突变类型和临床表型有很强的相关性 17，目前国际上主张根据基因诊 断结果决定预防性甲状腺全切除术的时机，即 883、918 或 922 编码子突变的患者应在出生 6 个月内；611、618、620 或 635 编码子突变的患者应在 5 岁内；609、768、790、804 或 891 编码子突变的患者应在 10 岁内接受甲状腺全切除手术 18。对已发生 MTC 应行双侧甲 状腺全切除和颈淋巴结清扫术，术后补充甲状腺激素能获得满意的生活质量。术中应同时 探查甲状旁腺，发现增大的旁腺一并切除，如发现有嗜铬细胞瘤，应先行肾上腺手术，以 防其他手术诱发致死性的高血压发作，MEN-2 型中的嗜铬细胞多为良性，尽量保留正常的 肾上腺组织。近年来，腹腔镜手术以其微创优势应用于嗜铬细胞瘤的切除，并取得十分满 意的疗效。 MEN-2 型预后较好，影响预后的主要病变是 MTC，基因筛查有利于早期诊断，积极 行根治性甲状腺切除能预防和治疗 MTC。 参考文献 1 Carney JA. 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