分子靶向药物的毒性

在过去 20 年中，以恶性肿瘤特异性信号通路或分子为治疗靶点的分子靶向药物应用日益 广泛，显著提高了抗肿瘤疗效。但在药物的使用过程中，人们发现许多分子靶向药物具有 区别于传统全身化疗药物的、特异的毒性。对这些毒性反应进行预防处理、早期识别和及 时干预，可以减轻或控制药物副作用，提高患者治疗的耐受性，改善患者的生存质量。 根据作用机理，分子靶向药物大致上可分为小分子激酶抑制剂、大分子单克隆抗体以 及多靶点激酶抑制剂等。其毒性反应可累及人体的多个系统，包括皮肤、消化系统、心血 管系统、呼吸系统、泌尿系统等。针对不同信号通路的治疗药物，可作用于某一个系统， 产生相同或不同的毒性反应。 皮肤毒性 许多分子靶向药物可产生明显的皮肤毒性反应，尤其是表皮生长因子受体（EGFR）通 路抑制剂（包括单克隆抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗），口服小分子酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、阿法替尼等），以及多激酶抑 制剂（如索拉非尼、舒尼替尼等）。 心血管系统毒性 靶向药物相关的心脏毒性包括左室射血分数（LVEF）下降、心衰、心肌缺血，其中以 人类表皮生长因子受体 2（HER2）靶向药物及血管内皮生长因子（VEGF）通路抑制剂最为 常见。 曲妥珠单抗及其他 HER2 靶向药物所诱发的心脏毒性曲妥珠单抗相关心脏毒性区别于 传统的蒽环类药物，表现为无症状的 LVEF 下降，临床心衰相对少见。帕妥珠单抗、拉帕替 尼及 TDM1（ado-trastuzumab entansine）这 3 种 HER2 靶向药物也具有心脏毒性的风险， 但弱于曲妥珠单抗，在治疗转移性乳腺癌时，同样是在出现临床症状后复查 LVEF. VEGF 通路抑制剂的心脏毒性 VEGF 靶向治疗可诱发 LVEF 下降，其中以舒尼替尼最为常见，而贝伐珠单抗很少见。 在一项回顾性临床研究中，舒尼替尼相关的 LVEF 下降超过 28%;另一项入组 6398 例舒尼替 尼治疗各癌肿患者的荟萃分析中，舒尼替尼诱导相关的心衰发生率为 4.1%,其中 CTCAE 3 4 级的心衰发生率为 1.5%. VEGF 通路抑制剂的血管毒性 高血压 美国国立癌症研究所（NCI）心血管毒性小组推荐：在治疗开始前及治疗过程中监测血 压；明确并治疗基线时的高血压；维持治疗过程中的血压2 g/24 h,须暂停贝伐珠单抗，若诱发肾病综合征，则须停用靶向药 物。在停用抗 VEGF 药物后，尿蛋白明显减少，但可遗留持续少量蛋白尿。对于 VEGF 靶向 药物诱发的蛋白尿，目前无明确的治疗方法，但基于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及 血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物可降低肾小管内压力，进而减轻蛋白尿，同时降低可 能的心脏不良事件，可推荐使用。 出血 VEGF 靶向药物还有一个常见副作用，即增加出血风险。轻度的鼻出血最为常见，而约 2%3%的患者并发严重的、甚至致死性的出血，如肺鳞癌大咯血、消化道出血、呕血、 颅内出血、鼻出血及阴道出血。有鉴于此，贝伐珠单抗禁用于肺鳞癌及 3 个月内有出血病 史的患者。既往曾有个案报道，肝细胞肝癌并发脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后出现致 死性的颅内出血。但后期的数据表明，即便是对于非出血性脑转移及复发性脑胶质瘤的患 者颅内出血的风险也比较低，所以这类患者可接受 VEGF 抑制剂的治疗。 伤口愈合延迟 贝伐珠单抗及抗血管生成 TKI 由于抑制血管再生，可致伤口愈合延迟。所以除非特殊 情况，一般围手术期需停用贝伐珠单抗至少 28 天；若临床情况允许，最好在手术前停用贝 伐珠单抗至少 4 周或抗血管生成 TKI 至少 1 周，并于术后 24 周伤口基本愈合后，再 开始用药。 肺毒性 分子靶向药物相关的肺毒性也是比较常见的。EGFR-TKI 及哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白 （mTOR）抑制剂依维莫司可诱发间质性肺炎。EGFR-TKI 通过干扰型肺泡上皮细胞修复肺 泡壁，诱发肺间质纤维化，出现短期内急剧加重的呼吸困难，其发生率约为 1%,通常发生 于用药后前 23 周，有基础肺病及吸烟患者的发病风险会增加，该并发症死亡率约 33.3%.其他的靶向药物也可并发肺毒性，如治疗慢性粒细胞白血病及胃肠道间质瘤的靶向 药物伊马替尼可致水钠潴留、肺水肿；VEGR 信号通路的单克隆抗体及小分子 TKI 诱发出血、 肺栓塞、肺部肿瘤空洞化；西妥昔单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗使用时可出现输液反应， 并诱发肺部支气管痉挛。 消化道毒性 分子靶向药物相关的消化道毒性表现为：消化道穿孔、瘘管形成、腹腔脓肿等，多见 于抗 VEGF 单克隆抗体贝伐珠单抗；并发轻度的腹泻、恶心及呕吐，多见于抗血管生成 TKI.在 临床试验中，腹泻的发生率为 30%79%,其中 3%17%为 CTCAE 34 级的严重腹泻。 恶心及呕吐的发生率分别为 30%58%、10% 48%,舒尼替尼发生率最高，而索拉非尼 则最低。长期接受索拉非尼治疗的患者，可出现胰腺萎缩，且可并发胰腺外分泌功能不全 及顽固的腹泻。腹泻、恶心呕吐病症多经对症治疗后好转。若出现 CTCAE 34 级的严重 腹泻需要停药并调整剂量。但须强调一点，索拉非尼及舒尼替尼相关的恶心呕吐，应避免 使用 5-羟色胺 3（5-HT3）抑制剂，防止出现 QTc 间期延长及尖端扭转型室速。 消化道穿孔并不常见，但后果严重，在行贝伐珠单抗治疗的结直肠癌患者及上皮性卵 巢癌患者中最易发生，其中前者发生率为 1%4%,后者为 1.3%3%.对于贝伐珠单抗治 疗过程中的急性腹痛要予以高度的重视。索拉非尼、舒尼替尼还可诱发肝功能异常，转氨 酶升高、肝功能衰竭及死亡。若舒尼替尼治疗过程中出现胆红素升高3 倍正常值上限、天 冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）3 倍正常值上限，均须停药。 血液系统毒性 红细胞生成异常及骨髓抑制 舒尼替尼在治疗肾细胞癌的过程中出现了周期性的血红蛋白变化，若同时缺乏叶酸， 可出现巨红细胞症。在索拉非尼、贝伐珠单抗及阿西替尼治疗中也并发了红细胞增多症， 其具体机制尚不明确。在服用抗血管生成 TKI 过程中，尤其是舒尼替尼及索拉非尼，可并 发骨髓抑制，出现白细胞减少及血小板减少。若反复出现 CTCAE 34 级中性粒细胞减少、 超过 5 天的白细胞减少以及发热性中性粒细胞减少，均须调整药物剂量。 其他毒副作用 VEGFR-TKI 可诱发神经系统毒性，如可逆性后脑白质综合征（RPLS），一种少见的临 床影像学综合征，常继发于脑部毛细血管渗漏，表现为头痛、意识改变、视力障碍及癫痫。 发病时须迅速控制血压并停用药物。VEGF