他克莫司与氨氯地平的相互作用

他克莫司与氨氯地平的相互作用及在肾移植患者中的 群体药动学研究 (Investigationondruginteractionbetweentaerolimusan damlodiPineandPoPulationnharmaCokinetieSoftaCr olimUSinrenaltransPlantationreciPients) 中南大学博士论文 左笑丛 2010 年 11 月 11 级药学 黄晓丽 20110207001 中文摘要 肾移植后高血压(post 一 transplantarterialh”ertension，pTAH) 是肾移植后患者的 一利，常见并发症，发病率约为 60%一 85%，即使移植器官功能恢复的患者， 其发病率也达到 500/0。高血压不仅使移植肾的失功率提高，而且可使移植 后心血管疾病恶化，死亡率增加。因此，PTAH 患者在接受免疫抑制剂治疗的 同时，还需服用降压药控制血压，以保护移植肾功能和减少心血管并发症的发 生，从而提高移植肾的存活率和肾移植患者的生存率。他克莫司 (taerolimus，FKSO6) 为钙调神经蛋白抑制剂 (calcineurininhibitors，CNIS)，是目 前肾移植受者中使用最广泛的抗排斥反应药。其个体间和个体内的药动学差异 大，口服生物利用度为 4%一 89%。他克莫司的治疗浓度范围为 5 一 20ng/mL， 治疗窗较窄，浓度过低易并发移植排斥反应，浓度过高又会产生毒性作用，尤 其是肾毒性。因此需要进行治疗药物监测。他克莫司在体内主要由 CYP3A 代 谢，CYP3A 是药物代谢反应中最主要的限速酶，在人的肝脏和小肠中表达最丰 富，在人体中的表达存在 30 倍以上的差异，这些差异造成许多药物口服生物利 用度和清除率不同。研究表明，CYP3A 亚家族的活性主要来自 CYP3AS，它在 肝脏和肠道分布最多，CYP3AS 的表达具有多态性，个体差异大。 P 一糖蛋白 (P 一 gP)是多药耐药基因(MDRI)的产物，在他克莫司的口服吸收中具有重要作 用。在病人和健康人的肠道活组织检查中，P 一 gp 的表达有 2 一 8 倍的差异， MDRI 基因多态性可影响 P 一即的活性和功能。氨氯地平为长效二氢毗咤类钙 拮抗剂，通过阻断钙离子作为第二信使所介导的血管紧张素 11 和去甲肾上腺素 缩血管作用，促使高血压患者肾小球出球小动脉扩张，肾小球毛细血管内压恢 复正常;也能对抗钙调神经蛋白抑制剂所致入球小动脉收缩，使肾小球滤过率增 加，改善肾功能。因此，氨氯地平在降压的同时，能减轻肾损害，常用于肾移 植高血压患者。氨氯地平主要由 CYP3A 代谢，同时也是 P 一 gP 的底物。因此， 他克莫司和氨氯地平合用时可能会产生相互影响，研究二者的相互作用具有重 要意义。 本课题的研究目的: l、在不同 CYP3AS 和 MDRIG2677T、C3435T 基因型人体内研博 l 一学位沦文 中文摘究他克莫司和氨氯地平的药动学相互作用。 2、在肾移植患者中，探讨氨氯地平对他克莫司浓度的影响。 3、在成年肾移植患者中研究他克莫司的群体药动学，定量评他克莫司的群体药 动学参数，个体间和个体内变异，并鉴别导致移植患者口服他克莫司药动学变 异的影响因素，指导他克莫司的体化给药。 研究力一法: 1、以中国人群为基础，用 PCR 一 RFLP 技术分析 CYP3AS*3CYP3A4*IG 和 MDRIG2677T/C3435T 等位基因在汉族人中的分状况。 2、用 HPLC 一 Ms/MS 分别测定健康人全血和血浆中他克莫司氨氯地平的浓度。 他克莫司在肾移植患者中的浓度监测用微粒酶疫分析法。 3、筛选不同的 CYP3AS 和 MDRIG2677T/C3435T 基因型健康试者，采用开放、 随机、三周期交叉临床试验，分别研究他克莫和氨氯地平在单剂量和多剂量合 用时的药物相互作用。 4、在移植后高血压患者探讨钙拮抗剂氨氯地平对他克莫司浓的影响。 5、采集成年肾移植患者口服他克莫司的治疗药物监测数据及者的临床资料，并 进行 CYP3AS*3 和 CYP3A4*IG 基因分型，建成年肾移植患者口服他克莫司的 群体药动学模型。 主要研究结果如下: 1、他克莫司在 CYP3AS*1/*1 和 CYP3AS*1/*3 个体中的口服除率明显高于 CYP3AS*3/*3 个体，其药时曲线下面积(AUC) 明小于后者。氨氯地平在 CYP3AS*1/*1 和 CYP3AS*1/*3 个体中的 AU 反而高于 CYP3AS*3/*3 组。他克 莫司和氨氯地平的药动学参数在同的 MDRI 基因型个体间无明显差异。 2、CYP3AS*l/*l 和 CYP3AS*l/*3 个体中，他克莫司与氨氯平单剂量或多剂量合 用时，他克莫司的 AUC 均明显高于单用组;氨氯地平的 AUC 反而低于单用组。 3、CYP3AS*3/*3 个体中，他克莫司与氨氯地平单剂量合用时他克莫司的 AUC 较单用组无明显变化，二者多剂量合用时，他克司的 AUC 明显低于单用组;二 者单剂量合用时，氨氯地平的 AU 等药动学参数无明显变化。 4、在肾移植高血压患者中，氨氯地平和地尔硫卓组在治疗第 4 周和第 6 周时， 明显增加了他克莫司的浓度/剂量比。 5、在肾移植患者中，发现 CYP3AS*3 和 CYP3A4*IG 的基因多态性是导致表观 清除率(CL/F)变异的重要因素，而移植术后时间(POD 是导致分布容积(V/F)变异 的因素。群体典型值:cL/F 为犯.4Lhv/F 为 1700(L)，吸收速度常数 ka 固定为 3.09h 一 。cL/F 和 v/F 的个体间变异分别为:25.9%和“.7% 。 结论: 1、CYP3AS*3 是影响他克莫司和氨氯地平体内药动学的重要因素。 2、在 CYP3AS*1/*1 和 CYP3AS*1/*3 个体中，氨氯地平可以显著升高他克莫司 的血药浓度。他克莫司却增加了氨氯地平的口服清除率，降低其血药浓度。 3、在 CYP3AS*3/*3 个体中，氨氯地平增加了他克莫司的口服清除，降低了他 克莫司的血药浓度。他克莫司对氨氯地平的药动学无明显影响。 4、在肾移植后早期高血压患者中，氨氯地平可升高他克莫司的血药浓度。 5、CYP3A4*IG 和 CYP3AS*3 等位基因以及移植术后时间 (POD 是导致他克莫 司药动学变异的重要因素。