二甲双胍类药物的系统评价

二 甲 双 胍 类 药 物 的 系 统 评 价 第二军医大学附属长海医院内分泌科 田建卿 思 考 二甲双胍最常见的副作用及最严重的是什么？二甲双胍最佳剂量为多少？哪类药可以使体 重减轻？二甲双胍保护心血管的作用机制是什么？欧盟批准多大年龄的 2 型糖尿病儿童可 使用二甲双胍？ 一、 二甲双胍辉煌历程 导读：二甲双胍问世 50 年，其应用随着人们对他的了解加深而加强。截至现在其应用仍然 不断普及，二甲双胍和阿司匹林一样。可以说是宝刀未老，是医学史上极少数能扮演常青 树类的药物。 二甲双胍临床地位一步一步被得到肯定 1、2004 年欧盟批准：二甲双胍用于 10 岁以上, 儿童 2 型糖尿病的治疗。 2、2005 年 Cochrane 协助组荟萃分析：显示了二甲双胍近 50 年的临床疗效及安全性。 国际糖尿病联盟(IDF)指南：明确了二甲双胍是 2 型糖尿病药物治疗的基石 3、2006 年 ADA、EASD 共同发布 2 型糖尿病治疗新共识： T2DM 推荐生活方式+二 甲双胍；贯穿治疗全程；一线用药 4、2007 年 ADA：一线用药、贯穿全程；起始治疗生活方式+ 二甲双胍；最终治疗 胰岛素强化+ 二甲双胍及格列酮类。 5、2008 年 ADA：用于 2 型糖尿病的预防；高风险人群；老年肥胖人群 二、 二甲双胍药理作用 1.二甲双胍对 AMP 激活蛋白激酶(AMPK)信号转导系统的作用 二甲双胍可激活 AMPK 使之磷酸化，使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶 A 羧化酶 (Acetyl-CoA carboxylase，ACC)磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接 抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶(Glycerol-3-phosphate acyltransferase，GPAT)而降低甘油三酯的 合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶 A (HMGCoA)磷酸化失活，减少胆固醇合成；还能抑制 糖原合成酶和葡萄糖 一磷酸酶(Glucose 6-phosphate，G6P)，减少糖原合成和糖异生，促进 糖氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白 (mTOR)，减少蛋白合成，在肌肉， 则上调葡萄糖转运蛋白-4(Glucose transporter 4，GLUT-4)的表达和转位，促进糖摄取和氧 化利用。 2.二甲双胍对糖代谢的作用 二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖原异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌 肉组织的糖摄取能力。近年来发现二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌， GLP-1 在 2 型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升 血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善 B 细胞功能，缓解高胰岛素血症的作 用。二甲双胍可以抑制二肽基肽酶 IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV)活性。DPP IV 是一 种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，可降解 GLP-1 使其降糖作用明显减弱， 这种抑制效应足以增强 GLP-1 降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应。 3.二甲双胍对脂代谢的作用 二甲双胍调节脂代谢的作用与其激活肝细胞的 AMPK 有关。二甲双胍在独立于降糖 作用以外，可显著降低总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG) 和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 。另 一项系统回顾了 41 个中心，3074 例患者的数据，也证实了该项结论。 4.二甲双胍改善胰岛素抵抗 二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，降低血浆胰岛素水平。 5.二甲双胍改善胰岛素抵抗机制 二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，促 进糖原合成以及通过促进骨骼肌中的 GLUT4 由细胞内微粒体向细胞膜转位。在脂肪组织， 二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵 抗。此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋白(Plasma cell l ，PC-1)的表达，促进胰岛素信号 的传递。PC-1 属 2 型膜结合糖蛋白，能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的 传递。 6.二甲双胍保护心血管作用机制 心肌保护的机制：减轻高胰岛素血症，降低血糖；改善心肌舒张功能； 降低 血清 Tc、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平； 降低氧化应激；降低血浆纤溶酶原激活物抑制物(Plasminogen activator inhibitor- 1，PAI-1) 活性； 增加组织型纤溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)活性； 降低血管性血友病因子(vwF)水平；抑制血小板的黏附和聚集； 预防体质量增加；改 善血管舒张功能，对血管内皮和(或) 血管平滑肌细胞可能有直接作用。 7.二甲双胍降低 PAI-1 活性 二甲双胍也可以明显降低 2 型糖尿病患者的 PAI-1，说明二甲双胍具有降低血糖以外 的作用，可以保护心血管。 8.二甲双胍降低体重作用 二甲双胍可以明显的降低体重，在现有的几种口服降糖药中只有二甲双胍明确具有体 重下降的作用。 二甲双胍治疗以后，患者的体重会下降，那么它究竟降低的是哪一种成分，是瘦肌肉 组织还是脂肪组织减少呢？那么从身体组成成分的分析可以看见，应用二甲双胍治疗之后， 瘦肌肉组织没有明显的改变，而腹部皮下或腹腔内的脂肪含量都有不同程度的减少。 三、 二甲双胍循证医学 1.英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） UKPDS 表明患者在应用二甲双胍之后，血糖控制得到了明显的改善。如果我们进一 步检测患者治疗前后血浆胰岛素的变化就会发现，在治疗后二甲双胍治疗组的胰岛素水平 比治疗前有所降低，并且降低的程度要明显优于胰岛素治疗组和磺脲类组，甚至比饮食加 运动这一组更低，从这个现象我们可以推测，二甲双胍除了具有胰岛素增敏剂的作用，同 时又起到类似胰岛素的作用。 UKPDS 结果发现，使用二甲双胍治疗的患者，心血管事件的发生率不仅比传统治疗 组低，而且比采用磺脲类或胰岛素的强化治疗组也要低。 在各个终点事件方面，二甲双胍可以使糖尿病相关的任何一个终点事件下降 32，糖 尿病相关的死亡率和心肌梗死的发生率都有显著性的下降，但是卒中和微血管病变下降不 明显；采用磺脲类和胰岛素治疗的这一组，虽然这些事件的发生率都有所下降，但是都没 达到统计学差异。 二甲双胍治疗组致死性和非致死性心肌梗死的发生率明显下降了 40，特别是致死性 心肌梗死的风险下降了 50。如果我们对危险因素的下降同血糖控制之间的关系进行分析 时会意外的发现，根据血糖下降的程度推测出的心肌梗死的下降率要比实际的低的多。另 外，从剂量上来看，如果患者每天使用二甲双胍的剂量小于 1000 毫克，那么相对风险是 0.46（下降了 54）；如果是 1700 毫克以上，风险下降程度也非常相近，说明二甲双胍对 大血管心肌梗死的保护作用似乎同剂量没有关系。 2.干预性研究降低 2 型糖尿病并发症的危险性 现在很多大型临床实验都验证了各种药物对心肌梗死或者大血管事件的影响，比如最 早的 4S 研究（是用 Simvistatin），还有 HOT 研究（是用 Felodipine 和 Aspirin），都发现 心肌梗死的发生下降了 50左右，这个效果同二甲双胍治疗组心肌梗死下降的程度都非常 相近。因此二甲双胍具有和其他一些调脂药物类似的减少心肌梗死风险的效果。 3.UKPDS 的 10 年后续研究 UKPDS 的 10 年随访研究又证实，二甲双胍治疗显示出的心血管保护作用具有后续效 应。在二甲双胍组，任何与糖尿病相关的终点事件减少 21（P=0.01），心肌梗死发生率 降低 33（P=0.005），全因死亡率降低 27（P=0.002）。 4.糖尿病预防计划(DPP) A.改善糖化血红蛋白:糖尿病预防计划说明二甲双胍及生活方式干预较安慰剂相比均能 够明显改善糖化血红蛋白的控制。 B.降低糖尿病风险:生活方式的干预在糖尿病防治中是极为重要的，是不可去缺少的。 C.有利于预防 T2DM：二甲双胍更加有利于预防中青年糖耐量受损患者转变为 2 型糖 尿病。 D.有利于预防 T2DM：二甲双胍也更加有利于预防超重的糖耐量受损患者转变为 2 型 糖尿病。 5.Cochrane 协作组权威荟萃分析 除了 UKPDS 和 DPP 两个里程碑式研究之外，Cochrane 协作组对有关二甲双胍的 29 项研究进行了荟萃分析，推出了一份权威综述。 Cochrane 协作网是国际性非赢利民间学 术团体。它的宗旨是制作、保存、传播和更新医疗卫生各领域防治措施的系统评价，提高 医疗保健干预措施的效率，制定遵循证据的医疗决策。Cochrane 系统评价采用先进的方法 学，对多个同类独立研究的结果进行汇总合并分析，以增大样本含量，减少偏倚和随机误 差，提高检验效能，并随着有关新研究依据的出现及时更新。这保证了 Cochrane 的系统评 价是最严谨和最公正的。 在 Cochrane 分析中，我们看到，格华止除了对主要终点的作用优于其他治疗外，对 血糖、体重、血脂和血压等次要终点也具有非常显著的作用。下面我们来看一下具体的数 据。这是二甲双胍显著改善 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白的森林图。与各类治疗相比，二 甲双胍的可信区间都落在有利于二甲双胍这边，可见，二甲双胍对于糖化血红蛋白的作用 显著优于其他治疗。 四、 二甲双胍临床应用 1.二甲双胍临床应用 2.二甲双胍联合胰岛素治疗糖尿病 当患者需要从口服降糖药转用胰岛素时，我的习惯是把其他的口服降糖药都停掉，但 是仍然保留二甲双胍，同时再加用胰岛素。这样使用的一个最直接的好处是，在联合运用 二甲双胍和胰岛素后，可以使胰岛素的剂量减少，同时又可以降低血糖、改善血脂；另外 非常重要的是还可以避免应用胰岛素之后出现的体重增加。 3.二甲双胍使用剂量小结 在二甲双胍的剂量上， 5002550 毫克都是有效的，最佳剂量是每天 2000 毫克，对 于肥胖和严重肥胖的型糖尿病患者而言，剂量可以增加到每天 2550 毫克。 五、二甲双胍注意事项 A.适应证 1.2 型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选； 2.对糖耐量异常的病人非常有效， 有预防作用；3.在非肥胖型 2 型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；4.1 型糖尿病 患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；5.在不稳定型（脆型）糖尿病 患者中应用，可使血糖波动性下