中华消化病学年度讲坛论文汇编之六(2015)

2015 年 CASG 中华消化病学年度讲坛之六 2015 Chinese Annual Symposium on Gastroenterology 主办机构：北京大学第三医院 会议时间：2015 年 4 月 24 -26 日 会议地点：北京国际会议中心一层第三会议厅 会场地点：北京市朝阳区北辰东路 8 号 论坛主席：林三仁教授 “2015 消化基础及临床新进展学习班暨第八届中华消化病学年度讲坛” 于 4 月 24-26 日在北京国际会议中心隆重召开。此次会议特别邀请了国内外 多名知名的消化内、外科专家、学者，针对消化病学的热点问题进行了全方位、 深层次、多角度的交流和研讨，使与会者饱飨学科发展的精髓。此次大会的口 号是“剖析消化科学新进展，引领消化领域新潮流”。本文主要以文字的形式 对 2015 年 4 月 26 日上午 08:30 至 10:20 这一时段的精彩内容进行回顾，与 读者共同分享学科盛宴。 大会日程 2015 年 4 月 26 日（星期日） 08: 30-10: 40 主持专家： 周丽雅、罗和生、聂玉 强、苏秉忠 点评专家： 张志广、姜海行、王巧 民、郜恒俊 08:30-09:00 整合肝肺病学 樊代明 第四军医大学西京医院 09:00-09:20 难治性胃食管反流病的诊 治策略 邹多武 第二军医大学附属长海医 院 09:20-09:40 非心源性胸痛诊治新视觉 柯美云 北京协和医院 09:40-10:00 细菌：在消化疾病朋友还 是敌人 白文元 河北医科大学第二医院 10:00-10:20 肠道菌群在 IBS 发病作用 中的研究进展 段丽萍 北京大学第三医院 10: 20-10： 40 点评讨论 08:30-09:00 整合肝肺病学 樊代明 第四军医大学西京医院 整合肝肺病学 樊代明 第四军医大学西京医院 难治性胃食管反流病的诊治策略 邹多武 第二军医大学附属长海医院 难治性 GERD：定义 目前尚无明确定义。难治性 GERD 是一组异质性很强的患者，其症状发生频率 和严重程度、PPI 用药剂量（ 1 次或 2 次/日），对治疗的反应程度（部分至无） 均可能不同。 注：难治性 GERD 是一种患者驱动的现象（patient-driven phenomenon）, 影 响因素包括：患者的治疗期望、性别/年龄、社会/文化背景、伴随疾病 Sifrim D, et al. Gut, 2012; 61: 1340-1354. 足以影响 生活质量 PPI 治疗 2 次/日 GERD 症状改善7） PPI 治疗期间，症状性反流中约 80%为非酸反流 Non-acidic reflux Non-acidic reflux 停服 PPI 期间，症状性反流中约 30%为非酸反流 Boeckxstaens GE, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2010; 32: 334-343. 2013 年 ACG 推荐意见 有客观证据显示持续反流是引起症状原因的难治性患者，应考虑额 外的抗返流治疗，包括手术或一过性下食管括约肌松弛（TLESR） 抑制剂。 监测试验阴性者不可能有 GERD，应停止 PPI 治疗。 Katz PO, et al. Am J Gastrenterol, 2013; 108(3): 308-328. 非反流相关原因 ? 食管运动障碍 ? 贲门失迟缓 ? 非特异性食管动力障碍 有条件推荐 低级别证据 低级别证据强烈推荐 ? 弥漫性食管痉挛 ? 胡桃夹食管 ? LES 高压 ? 硬皮病等继发性食管动力障碍 非反流相关原因 ? 其他食管炎 ? 嗜酸性细胞性 ? 感染性 ? 药物性 嗜酸性食管炎 ? 嗜酸细胞浸润食管粘膜引起的炎症 ? 发病率逐年上升 ? 与过敏因素有关 嗜酸性食管炎的特点 ? 中青年男性，过敏史（哮喘）为易感因素 ? 症状：吞咽困难、食管梗阻、烧心、胸痛 ? 内镜：食管环、褶皱、渗出斑块、狭窄 ? 病理：20EC/HP Gastroenterology, 2010; 139: 7-13. 嗜酸性食管炎诊断面临的困难 ? 引起食管粘膜嗜酸性细胞增多的因素多 ? 部分 GERD 患者可存在嗜酸性细胞增多 ? PPI 治疗可使部分患者症状缓解，嗜酸性细胞减少 嗜酸性食管炎诊断标准 ? 患者有食管功能紊乱相关的症状 ? 食管粘膜嗜酸细胞浸润（20EC/HP） ? PPI 治疗无效 ? 除外其他原因引起的嗜酸细胞增多 ? 激素或调解饮食治疗后有效 Dellon ES, et al. Am J Gastroenterol, 2013; 108: 679-692. 引起食管粘膜嗜酸细胞增多的原因 ? 嗜酸性胃肠炎 ? PPI 治疗有效的食管粘膜嗜酸细胞浸润 ? 乳糜泻 ? 感染 ? 嗜酸性细胞增多综合征 ? 贲门失弛缓症 ? 药物高敏 ? 血管炎 ? 天疱疮 ? 结缔组织病 ? 移植抗宿主病 ? PPI 嗜酸性食管炎内镜表现 食管粘膜嗜酸细胞增多诊治策略 Figure 1 . Algorithm for approach to esophageal eosinophilia (EoE) and diagnosis of EoE. Dellon ES, et al. Am J Gastroenterol, 2013; 108: 679-692. 嗜酸性食管炎治疗 ? 去除过敏原 ? 激素 ? 抗过敏及抗炎症因子 ? PPI？ 功能性烧心 ? 胸骨后烧灼样不适 ? 缺乏酸反流引起症状的证据 ? 缺乏组织病理基础 ? 缺乏食管动力障碍证据 功能性烧心 Figure 1. Further classification of patients with heartburn and no evidence of esophagitis at endoscopy using ambulatory pH monitoring and response to a therapeutic trial of PPIs. Galmiche JP, et al. Gastroenterology, 2006; 130(5): 1459-1465. 难治性 GERD 的评估流程 Figure 1 . Algorithm for the evaluation of refractory gastroesophageal reflux disease (GERD). ENT, ear, nose, and throat; PPI, proton pump inhibitor. 总结 ? 反流相关 ? 更强抑酸，抗反流药物或手术 ? 非反流相关 ? 对因治疗 ? 功能性患者注重精神心理治疗 非心源性胸痛诊治新视觉 柯美云 北京协和医院 非心源性胸痛 （Non-Cardiac Chest Pain, NCCP） ? 胸膜 ? 肺源性 ? 其他：吞气症、胆绞痛、胸壁病变、过度通气、恐惧症 ? 食管疾病：食管癌、异物外伤、胃食管反流病、非反流性食管炎、食管动 力疾病、食管功能疾病 非心源性胸痛（NCCP） ? 50%急诊不明原因胸痛为 NCCP ? 80%NCCP 源于 GERD ? 反复就诊和急诊的医疗费用巨大 ? 近 50%NCCP 患者社会功能受到影响 Castell D, Am J Gastroenterol, 2000;95(8 Suppl):S4-8. NCCP-病因和治疗调查 ? PUBMED(1950-2013) ? 检索关键词：胸痛（非心源性、功能性、非典型性/不明原因）、食管动力 障碍、GERD，包括： ? 随机对照或病例对照 ? 上消化道内镜、食管动力检查、PPI 及其它药物治疗 NCCP 内镜检查结果 ? 13studies ? N4490 ? People prevalence: 25% (95% CI 20-31%) PPI 对 GERD 疗效不佳？ ? Not due to GERD ? Due to GERD, but ? Doesage insufficient ? Timing inappropriate ? Duration insufficient ? Compliance suboptimal ? PPI fails to control gastric acidity ? Symptom due to non acid reflux 胸痛：GERD or other NCCP? Esophageal pHIM after off PPI therapy I: 病理性反流与症状相关症状性 GERD抗反流治疗 II: 生理性反流与症状相关症状性 GERD 食管高敏感常规治疗？TCA, SSRI III: 病理性反流与症状无关 GERD 与症状不直接有关 建议综合性抗反流治疗 IV: 生理性反流与症状无关无 GERD 功能性疾病 考虑其他方法 目前认为： EoE 是慢性免疫、抗体介导食管疾病，症状与食管功能紊乱相关 EoE 表现：吞咽困难、食物嵌塞感、胸痛、烧心、腹痛、“顽固性 GERD” 嗜酸细胞增多 ? 内皮内嗜酸细胞15/HPF ? 基底层增生 ? 细胞间隙增宽 （Dilated Intercellular Spaces, DIS） EoE 对 PPI 的疗效 即便无 GERD 证据，也可能对 PPI 有作用 如何治疗 EoE? 如疑 EoE，经内镜和病理确定 如 PPI 治疗有效PPI 有效的 EoE 欠佳/无效 限制食物 无效 必要时激素治疗，注意有无霉菌、HIV 如有狭窄，扩张治疗 116 例贲门失驰缓的临床表现（%） 吞咽困难 100.0 反食 87.0 夜间反食 58.6 胸痛 56.9 气道症状 32.8 体重减轻 35.5 情绪诱因 37.0 并发食管癌 2.6 隐痛、胀痛、心绞痛样痛 食物潴留、扩张、增压 体部高幅度同步收缩 LES 增高 进餐、冷饮诱发加重、热水减轻 药物 并发 真菌感染 心绞痛 AMI in GERD and non GERD? ? GERD 人群中的 AMI? ? 国立数据库调查（18-85,2009-2014 ） ? GERD 人群发生 AMI 的 odds 大于 non-GERD 人群 ? 用 PPI 治疗的 GERD 人群发生 AMI 的 odds 降低 结语 ? 应重视胸痛特征和伴随表现 ? NCCP 需除外心源性胸痛，两者可能并存 ? NCCP 中 GERD 最为常见 ? PPI 试验性治疗是简易的诊断方法 ? 新检查方法有助于确定 NCCP 病因，如 GERD/高敏/EoE/功能性胸痛等 ? 针对病情相应治疗 ? 有待探讨有效的治疗方法 细菌：在消化疾病朋友还是敌人 白文元 河北医科大学第二医院 细菌：在消化疾病朋友还是敌人 The Gut Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Friend or Foe? 河北医科大学第二医院 白文元 Department of Gastroenterology of Internal Medicine Second Hospital of Hebei Medical University Wen Yuan Bai Content ? 历史演变对肠易激综合征的认识 ? 肠道菌群与肠易激综合征的关系 ? 微生态制剂治疗肠易激综合征评价 一、历史演变对 IBS 的认识 ? IBS 是最常见的功能性胃肠病之一 ? 发病机制及病因目前还不清楚 ? 目前研究表明，IBS 可能涉及多种因素： ? 肠道菌群失调 ? 肠道动力异常 ? 内脏高敏感性 ? 脑-肠轴功能失调 ? 肠道感染 ? 免疫系统激活 ? 精神心理障碍等 ? 近年来，随着微生态学的发展，肠道菌群与 IBS 的关系日益受到关注 肠道菌群与 IBS 的关系日益受到关注 IBS -History Earliest descriptions of symptoms defining IBS ? 1849 -W Cumming “The bowels are at one time constipated, at another lax, in the same person. How the disease has two such different symptoms, I do not profess to explain” ? Other historical terms ? Mucous colitis ? Colonic spasm ? Neurogenic mucous colitis ? Irritable colon ? Unstable colon ? Nervous colon ? Spastic colon ? Nervous colitis ? Spastic colitis ? 1962 -Chaudhary 8: 480. PPI 可导致胃、十二指肠及小肠细菌生态改变已是共识 ? 有研究显示，PPI 治疗相关 SIBO 可引起患者非结合型胆汁酸浓度增加，小 肠蠕动加快。而 PPI 引起的最常见不良反应是腹痛、腹胀、便秘和腹泻， 这些与 IBS 症状一致，因此，研究结果就具有显著临床意义 ? 意大利学者的研究显示，PPI 治疗组患者 SIBO 发生率显著高于 IBS 组和对 照组，PPI 应用时间是发生 SIBO 的预测因素。这似乎提示 PPI 治疗是 SIBO 的潜在原因 ? 但是，该研究设计存在一些缺陷，如 PPI 治疗组中有多少患者有 IBS 症状 尚不清楚，因为 IBS 患者中的 SIBO 发生率较高 3、 微生态制剂治疗 IBS 的评价 微生态制剂治疗 IBS ? 临床和动物研究已证实 微生态制剂疗法在调节肠道菌群，减轻 IBS 症状 方面有效，目前已成为 IBS 的重要治疗方法之一 ? 微生态制剂 包括益生菌、益生元和合生元三大类 ? 益生菌 主要是指通过调整宿主肠道微生物群生态平衡而发挥生理作用的 微生物制剂，主要菌种类型有乳酸菌类和双歧杆菌，还包括肠球菌属、芽 孢杆菌属、大肠杆菌和酵母菌等 ? 益生元 为一些非消化性成分，如蔗糖低聚糖、异麦芽低聚糖、玉米低聚 糖等，可选择性促进宿主肠道内有益菌的生长和繁殖，调整肠道菌群结构 微生态制剂对 IBS 治疗可能机制 1. 恢复肠道菌群比例：益生菌可直接或间接地抑制有害菌生长，同时还能产 生有机酸，过氧化氢等杀菌物质，减少有害菌的生长和定植 2. 增强粘膜屏障功能：益生菌可促使肠道细胞正常分泌粘液，抑制肠道致病 菌粘附定植于肠道粘液层，通过增加肠上皮细胞和肠道的微生物种类及数 量来增强肠道的生物屏障功能 3. 调节肠道粘膜免疫：益生菌不仅可通过增强肠道粘膜 IgA 分泌，调节肠道 固有免疫；还可通过减少促炎因子的产生和表达，而增加抑炎因子产生和 表达，来调控适应性免疫，从而调节促炎与抑炎因子之间的平衡 益生菌治疗对 IBS 患者肠道菌群心理状况、生活质量及症状影响 结论 ? IBS 患者存在肠道菌群异常，生活质量明显下降，多数合并精神心理症状 ? 益生菌制剂能够增加肠道有益菌数量 ? 纠正肠道菌群失调 ? 改善 IBS 患者肠道症状及生活质量 ? 但对 IBS 患者精神心理症状无明显作用 益生菌治疗对 IBS 随机对照试验系统评价 结论 ? 研究发现：肠道菌群失调在 IBS 的发生、发展中起到重要作用，为 IBS 的 治疗提供了新的思路 ? 益生菌制剂：作为一种安全、有效的疗法，在治疗 IBS 方面具有良好的临 床应用前景 ? 然而，也存在许多亟待解决的问题：对于不同类型的 IBS 应选用何种益生 菌制剂？剂量和给药时间等因素对疗效的影响如何？ 10:40-11:00 肠道菌群在 IBS 发病作用中的研究进展 段丽萍 北京大学第三医院 肠道菌群在 IBS 发病作用中的研究进展 段丽萍 北京大学第三医院 肠易激综合征（irritable bowel syndrome, IBS）是一种常见的功能性胃 肠病，以反复发作的腹痛或腹部不适伴大便频率或性状改变为特征。IBS 患病 率很高，但因至今病因和发病机制不清楚，治愈率很低。近年来，研究发现肠 道菌群紊乱可能在 IBS 的发病中起着重要作用。人肠道菌群数量庞大，对人的 生命活动有很重要的影响，在人类的许多生理功能的成熟和发挥以及很多疾病 发生中扮演者重要角色。研究证实，IBS 患者肠道菌群结构发生紊乱，其代谢 产物也随之变化因此，肠道菌群可能是 IBS 发病的一个原因和可能的治疗靶点。 一、IBS 流行情况 IBS 在全球有非常高的患病率，各研究报道的数据因研究开展的地点、时 间和采用的诊断标准而存在很大的差异，最低为 1%左右，最高可达 20%。IBS 患病率受到经济、文化和生活习惯等诸多因素的影响。西方一些发达国家的患 病率在 10%-20%之间，而发展中国家的患病率则相对较低。对于在中国社区 人群中开展的横断面研究进行的 Meta 分析显示，国人 IBS 平均患病率约为 6.5%。女性和青壮年更容易患 IBS，而肠道感染史是患 IBS 的一个十分重要的 预测因素，精神障碍也在 IBS 的发病中起到比较重要的作用。 二、IBS 发病机制 IBS 的具体发病机制不甚明了。研究者们提出了很多关于 IBS 发病机制的 假说，包括内脏高敏感、肠道动力异常、精神障碍、脑-肠肽分泌异常、肠粘膜 低度炎症、食物不耐受等。 人的肠道中定植了数量惊人的细菌，其基因总数约为人体基因数量的 150 倍。如此巨大的数量使其对人的生命活动产生了不可忽视的影响肠道菌群可以 帮助人分解无法消化的食物为人提供额外的营养素和抵抗病原菌的入侵。近十 年来，研究发现肠道菌群对机体免疫、内分泌和神经等生理功能的成熟和发挥 有重要作用，菌群结构紊乱则会导致许多疾病的发生，如糖尿病、肥胖、肠易 激综合征等疾病。 研究发现，IBS 患者的肠道菌群结构和健康对照相比明显发生了变化。IBS 患者肠道菌群多样性通常较健康对照减少，但直肠粘膜每毫米直肠上皮的细菌 数量明显比健康对照者多。IBS-D 患者粪便中双歧杆菌属较 IBS-C 患者和健康 对照数量减少。双歧杆菌属和乳酸杆菌属是肠道内的益生菌，在 IBS 患者的肠 粘膜上这两类菌属的细菌都减少，而它们在肠道中的含量与每天大便的最大量 呈负相关。Jeffery 等对 37 个 IBS 患者和 20 个 IBS 患者粪便中厚壁菌门数量 很多，而拟杆菌门细菌数量减少。这种细菌数量的变化与患者的临床特点，如 结肠传输速度、腹胀程度、是否有抑郁以及生活质量等有关联，与 IBS 亚型无 明显相关性。但仍有 15 个 IBS 患者粪便菌群跟健康对照没有明显差异。 肠道菌群导致 IBS 的机制可能是肠道菌群和其代谢产物能调节肠粘膜炎症、 肠道运动感觉功能以及脑-肠轴的相关作用有关。一方面，肠道菌群结构改变可 能是内脏敏感性的增高的一个原因。研究发现，将结构紊乱的 IBS 患者的粪便 菌群移植给大鼠可以增加大鼠的内脏敏感性，而抗生素和益生菌治疗， 降低 IBS 患者内脏敏感性，改善 IBS 患者的症状。比如利福昔明-治疗 IBS 的有效 抗生素，在降低内脏敏感性的同时就伴有肠道菌群结构的改变另一方面，肠道 菌群的主要代谢产物之一，短链脂肪酸可促进 5-羟色氨（5-HT）分泌，增强 结肠收缩，加快结肠传输速度；便秘型 IBS 患者的肠道动力经益生菌治疗得到 显著改善。此外，机体自身免疫功能成熟必须有肠道菌群的的存在，无菌条件 下肠道固有免疫识别受体的表达也受到影响。 肠道菌群可以与脑-肠轴功能相互作用，影响情绪和行为。所以肠道菌群紊 乱可能是导致 IBS 患者合并精神障碍的原因之一，或者是精神障碍导致 IBS 发 病的原因之一。在无菌条件下，小鼠大脑突触素和突触后致密物质（PSD-95） 的表达明显增高，小鼠的神经兴奋性会升高，而焦虑行为会减轻如果