中医注射剂的当代发展情况

在过去的几十年，随着全世界越来越多的人关注中医以及中药，中 药现代化的可行与否备受争议。这其中，中药注射剂的研发无疑是 热点问题之一。 中药注射剂发展现状及开发思路探讨 叶时英 1,李认书 2,黄水雅 (1.金华市第五医院,浙江 金华 321001；2.天津天士力集团研究院,天 津 300142) 关键词：中药注射剂；发展现状；开发思路 中图分类号：R283.6 文献标识码：B 文章编号：1005- 5304(2004)09-0832-02 信息来源：中国中医药信息杂志 出版时间：2004 年 9 月第 11 卷第 9 期 让我们先认识一下当代社会注射剂的开发现状： 1 开发现状 目前已有国家标准的中药注射剂已达 105 种,主要的应用领域 为心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染；另外,还有作为西药申报 和批准上市的植物药注射剂。 1.1 心脑血管类 心脑血管疾病主要涉及脑卒中、心肌梗死及合并休克、心律失 常、冠心病、心绞痛等。目前使用频率较高的品种有丹参注射液、 川芎嗪注射液、 生脉注射液、 灯盏花素注射液、 黄芪注射液、 参脉注射液、 参附注射液、 葛根素注射液、 刺五加注射液、脉络 宁注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液等。 1.2 抗肿瘤类 中药注射剂对肿瘤的治疗侧重于抑制肿瘤生长和提高机体免疫 力两方面,主要用于放化疗的减毒增效,作为抗癌的辅助治疗药,提高 患者生存质量。 市场表现不错的品种有康莱特注射液、榄香烯静脉 乳剂、参芪扶正注射液、消癌平注射液、香菇多糖注射液等。 1.3 清热解毒类 具有清热解毒功效的中药注射剂多用于抗细菌和病毒感染,用于 耐西药的细菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群体。如双黄连注 射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、山豆根注射液等。部分清热 解毒类中药注射剂具有抗肿瘤功能。因此,清热解毒类与抗肿瘤类难 以截然划分。 1.4 其它 除以上三大类以外,中药注射剂在治疗风湿、 皮肤病等病种上也 显示了一定的优势。如用于治疗风湿性关节炎的有黄瑞香、正清风 痛宁、丁公藤、健骨注射液、红茴香注射液等,以及用于痔疮的消痔 灵注射液等。 开发的过程中，由于中药的特殊性，为开发的过程带来严重的 问题。所开发出来的注射剂也存在着种种问题，这也是需要我们关 注的。 2. 中药注射剂存在的问题白晓菊. 中药注射剂现状分析与发展对策. 国家药典委员会. 100061 文章出处：中药药理与临床 2008 ; 24( 5) 2. 1 原料药质量不稳定。 中药材质量常常受到野生与栽培、产地、 环境条件、 加工炮 制方法、 储存条件、 运输过程以及农药残留、 外源性污染等多方 面的影响, 容易造成质量不稳定, 因此, 药材质量成为影响中药注射 剂安全性的最重要因素之一。从药材的品种基源来看, 许多中药的 基源往往有数种及数十种, 不同基源的同一药材差别更大。如防己 在 5 中国药典 6 中为防己科植物粉防己, 但各地实际应用的有马兜 铃科植物广防己和汉防己、 防己科植物木防己, 有些地方将小果微 花藤、 瘤枝微花藤、 大叶马兜铃、 穆坪马兜铃、 华防己等也作 为防己使用, 以上品种除粉防己基本无毒性外, 其他品种都有一定的 毒性。 吕侠卿 . 中药鉴别真传 . 长沙: 湖南科技出版社 , 1995B 277 279由此可见, 药材是生产中药注射剂的源头 , 源头质量关如果出现 问题,将很难保证中间体和终产品的质量。 2. 2 成分复杂、 处方不合理。 从当前已列入国家标准的中药注射剂组方药味来看, 共涉及 143 种中药, 属于复方制剂有 50 种 ( 48. 57% ), 其中药物组成为 1 种的 有 59 个 (占 54. 13% ), 2 种的 16 个 (占 14. 68 % ), 3 种的 11 个 (占 10. 09 % ), 即由 1 3 种药味组成的合计 86 个品种 (占 78. 90 % ) 周超凡 , 徐植灵, 林育华 . 应当重视中药注射剂上市后再评价. 药物 警戒, 2006 ; 3( 3) B 129 13一味中药已含数十种成分 , 更何况复方 制剂。从处方组成来看, 难溶性的矿物质如石膏、 赤石脂、 明矾, 富含异种蛋白的动物药如干蟾皮、 蟾酥、 蝮蛇、 水蛙、 斑蟊、 地龙、 鹿茸、 熊胆、 羚羊角、 水牛角、 珍珠, 树脂树胶类药物 如乳香、uigfv 没药, 这些药材是否适合选为注射剂原料也是一个待 商榷的问题。如清开灵注射液中含有水牛角、 鹿茸精等含有的异型 蛋白具有抗原性, 容易产生过敏反应。 2. 3 制剂工艺不规范。 在生产过程中为了提高有效成分的溶解度、 稳定性等而加入稳 定剂、 助溶剂等添加剂, 这些物质是发生 ADR 原因之一。如中药 注射剂产生药物热的主要原因有: 提取纯度不够, 含有其他致敏成分; 高温加热灭菌或贮藏过程中发生氧化、 聚合、 水解产生致敏物, 由于灭菌不严格, 达不到注射剂的灭菌要求, 细菌会产生新的代谢产 物, 其中包括内毒素等有害物质; 加入助溶剂、 增溶剂等添加剂, 这些都是产生热源物质和致敏物质的重要因素宋秋香, 张克臣. 影 响中药注射剂稳定性因素的探讨. 河南畜牧兽医,2003 ; 24( 7) B 15。 2. 4 质量标准不完善。 质量标准不完善及要求过低难以保证中药注射剂的质量。如 脉络宁注射剂含金银花、玄参、 牛膝 3 味中药, 却只以滨蒿内 酯作为含量标准; 清开灵注射剂所含药效成分复杂, 但只要求做 总氮和总黄酮, 含量测定以黄芩苷含量计算, 对于其它成分未做 要求; 中国药典对小针剂不溶性微粒检查未做要求, 有人比较中 药与西药注射剂的不溶性微粒, 据报道中药注射剂中大于 2 5Lm 不溶性微粒较化学药物注射剂多高志瑞, 韩冬, 徐峰, 等. 中药制剂注射剂的不良反应. 中国新医药,2003 ; 2( 7) B 62 64。 2. 5 临床使用不当, 药证不符。 辨证施治是中医治病的精华所在, 而中药注射剂大部分为西 医所用, 缺乏中医理论的指导, 使用中往往不是辨证施治而是 “ 辨病施治 “, 例如清开灵注射液具有清热解毒、 醒神开窍之功, 本应用于热证发热却被误用于寒证发热, 易引起不良反应 ; 双黄 连药性寒凉, 受凉后发热咳嗽或虚寒腹泻用双黄连静脉滴注属错 用龚雯 . 由双黄连和清开灵注射液不良反应谈辨证用药. 中国医 刊,2000 ; 35( 8) B 47 48。脉络宁清热养阴、活血化瘀, 对阴虚 血热血瘀的中风患者效果很好, 而对于痰湿偏盛的中风患者效果 不佳, 且不良反应较多白乐溪. 中药注射剂不良反应的原因分析 及对策. 海峡药学, 2006; 18( 4) B 221 223 中药注射剂的成分复杂, 如与其他药物混合, 会产生一系列 的变化, 包括 pH 改变、 澄明度变化、絮状物或沉淀出现、 颜 色改变等。因为中药注射剂的有效成份的溶解度易受 p H 值变化 的影响, 当与其他药物混合后变化的 pH 值超出有效成份的稳定 范围时, 则有效成份的溶解度会降低或发生化学变化而产生聚合 物析出, 出现沉淀、 颜色改变或混浊, 注射给药后可影响疗效, 甚至产生不良反应。如鱼腥草注射液与丁胺卡那、 硫酸西索米 星、 头孢唑啉钠、 头孢拉定 4 种抗生素配伍后, pH 值波动范围 大于 10%, 与青霉素、 氨苄青霉素、 庆大霉素、 丁胺卡那霉 素、 头孢唑啉钠、 红霉素、 克林霉素等 7 种药物配伍后, 在 4 小时内吸收度变化大于 10 %, 说明与这些药物配伍后稳定性欠 佳朱孔亭 , 刘全峰. 常用抗生素注射液与鱼腥草注射液的配伍考 察. 中国药业, 2004; 13( 7) B 44。对清开灵和穿琥宁与西药配伍 进行研究罗春阳. 中药注射剂配伍变化研究. 中国药房, 2001 ; 12( 2) B 120121, 发现清开灵注射液与丁胺卡那霉素及 V itB6 配伍会有沉淀产生, 穿琥宁注射液与庆大霉素、 丁胺卡那霉素、 环丙沙星、 氧氟沙星配伍立即产生沉淀,这些沉淀不易引起临床 注意, 使用后容易造成患者输注部位血管堵塞, 局部组织发炎, 引 起过敏, 或对患者的心、 肝、 肾等器官造成损害, 引起不良反 应。 改变给药途径。中药注射剂主要采用两种方式给药: 静脉注 射和肌内注射。两种方式都未经消化道的选择吸收, 是机体对药 物的一种被动吸收, 所吸收的成分种类多而复杂, 许多对机体有 害的物质直接进入体内, 增大不良反应的几率, 这也是中药注射 剂比口服中药出现不良反应多的重要原因之一。如不注意说明书 中的使用方法, 擅自将肌注改为静滴给药, 则导致不良反应的发 生。 2. 6 对药物反应的个体差异. 彭国平, 饶力群, 蒋科胜, 等. 湖南中 医导报, 2004 ; 10( 2) B 47 49。 (1) 免疫学方面。机体对药物不良反应的个体差异有其分子生 物学基础, 而且最基本的差异是个体免疫系统的差别。世界上没有 两个免疫系统完全相同的人, 这就是机体的个体差异, 它是药物不良 反应表现出个体差异的分子基础, 出现过敏体质患者的原因, 过敏体 质的药物不良反应发生率高于常人, 且往往表现较严重。这是药物 本身的特性与人体免疫系统的个体特性共同决定的。 (2)年龄、 性别因素。老年人由于器官、 系统功能逐渐衰弱、 老化, 机体耐受性下降, 且老年人一般病种较多, 联合用药较多, 因 而不良反应的发生率较高。儿童由于处于生长发育期, 其器官组织、 肝肾功能、 酶系统、 血脑屏障和脑组织发育等不完善, 不良反应 比成人更多。成年人之间也存在个体差异, 女性由于生理素质不及 男性, 对药物较敏感耐受性也较差, 因此比男性更易发生药物不良反 应。 随着中药注射剂应用的日益广泛,有关不良反应的报道也越来越 多,其质量和安全性也引起了药政部门的关注。国家对此制订了一系 列的政策法规以保证中药注射剂安全有点的发展。 3 中药注射剂质量控制的相关政策法规 2000 年 4 月,原国家药品监督管理局下发 关于加强中药注册 管理有关事宜的通知中规定：暂停中药注射剂的仿制审批；新药 中药注射剂应固定药材产地,建立药材和制剂的指纹图谱标准； 已 批准生产中药注射剂的企业,应参照中药新药注射剂有关要求,提高质 量标准。 此项工作在 2004 年底完成； 否则,将撤销其生产批准文 号。 同年 8 月,又发出 中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行) , 进一步规定：中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前提 下,需制定中药材、有效部位或中间体、 注射剂的指纹图谱；并对 各种指纹图谱制定了详细的技术标准。如对中药材来源的规定：注 射剂用中药材一般固定一个产地,如固定多个产地,需制定各产地中药 材的指纹图谱；注射剂用中药材一般固定一个采收期,如固定多个采 收期,需制定各采收期中药材的指纹图谱。 2002 年 12 月 1 日起施行的 药品注册管理办法 (试行)中 规定：申请已有国家标准的注射剂和国家药品监督管理局规定的其 他已有国家标准的中药、 天然药物制剂注册 ,应当进行临床试验,病 例数不少于 100 对。 2004 年 2 月,国家食品药品监督管理局制定的提高国家药品 标准行动计划提出,从 2004 年开始,用 35 年的时间,实施提高 国家药品标准的行动计划。 对中成药部颁标准 (120 册) 中 的 74 个注射剂品种落实指纹图谱的标准提高工作。 以上出台的各项法规表明,国家正在对中药注射剂加大监管力度, 确保中药注射剂的质量稳定和临床安全性,发挥中药注射剂的治疗优 势,与西药相为补充,满足临床需要。 4.中药注射剂的开发思路 4.1 根据临床需要,选择目标病症 4.1.1 急重病症 因注射剂具有高效、速效的优点,适宜于急 重病症、疑难病症的治疗。如治疗温热病和感染发热的清开灵注射 液、醒脑静注射液、双黄连注射液；治疗心脑血管疾病的黄芪注射 液、生脉注射液、脉络宁注射液；治疗肝胆疾病的穿琥宁注射液、 苦参素注射液；用于肿瘤治疗的康莱特注射液、榄香烯乳注射液等, 在临床上都得到了广泛应用。因此选择急重病症为中药注射剂的研 发方向,更能满足临床需要,从而获取市场利益。 4.1.2 各种常见基本证型 中医理论中的辨证施治是指导临 床用药的最基本原则,每一疾病都有其基本的临床证型。如冠心病心 绞痛的常见的基本证型有血瘀、气虚、阴虚等等,针对不同证型开发 出的中药注射液有丹参注射液、黄芪注射液、 生脉注射液等。目前 开发的中药注射剂中,治疗心血管系统疾病的注射剂约有 30 个品种, 其治疗病症并没有细分到各个证型,品种的开发缺乏“方证相应”理 论的指导。因此,开发出的产品虽多,大多数没有形成自己的治疗特色,临 床工作人员很难根据品种的优点来选择应用。 笔者认为,每个新品 种的开发只有严格地按中医 “方证相应” 理论为指导,针对各个基 本证型开发相应的品种,才能满足临床辨证施治的需要。 4.2 根据方剂特点,筛选处方 4.2.1 复方 复方中药注射剂多是在传统“经方” 、 “验方”基 础上改制而成。经方、验方是经过多年临床验证、疗效确切,且容易 被医患接受的处方,将这些传统方剂通过药味的筛选,研制成药物组成 少而精的注射剂,是当前开发的一条简捷思路。如醒脑静注射液、清 开灵注射液是由传统名方“安宫牛黄丸”改制而成；生脉注射液来 源于“生脉饮” ；“脉络注射液”是由“四妙勇安汤”化裁改制而成。 另外,药理筛选方也是研制注射液的一个途径,如经药理筛选由川芎、 红花、延胡索组成的冠心舒注射液。 并不是每个经方、 验方都适 宜改制成注射剂,需要对处方的主治功效、药物组成、不良反应等方 面进行综合评价,其中药味组成少、 有效成分明确,且含量高、质量 可控、安全性好、治疗急重病症的处方,适合改制为中药注射剂。 4.2.2 单方 单方即单味药制