医疗器械临床试验设计思路及案例分析

医 疗 器械 临 床 试验 设计 思路及案例分析 总 局 医 疗 器 械技 术 审 评 中 心 刘英慧1 主要内容 概述 三大 设计 要素 临 床 试验 方案中需考 虑 的因素 2 临 床 试验 的作用 设计 确 认 ：同品种 产 品的 临 床数据、模 拟临 床使用的功能 试验 、模 型 实验 、 动 物 实验 以及 临 床 试验 等； 临 床 试验 的作用： 1 、 为临 床 评 价提供 临 床数据， 进 行 风险 收益分析； 2 、 为临 床医生和患者 对 器械的使用 临 床 环 境和方法提供重要信息。 3 良好 临 床 试验设计 科学 验证试验 目的 有效控制 实验质 量 4 临 床 评 价中的 临 床 试验 通 过临 床 试验进 行 临 床 评 价； 通 过 同品种医 疗 器械数据 进 行分析 评 价 针对 申 报产 品与同品种 产 品的差异性在中国境内 进 行的 临 床 试验 5 GCP 中 “ 临 床 试验 ” 的定 义 医 疗 器械 临 床 试验 ，是指在具 备 相 应 条件的 临 床 试 验 机构中， 对拟 申 请 注册的医 疗 器械在正常使用条 件下的安全性和有效性 进 行确 认 或者 验证 的 过 程。 （国 务 院令第 680 号） （ 总 局、 卫计 委第 25 号令 第三条） 地点： 经资质认 定的医 疗 器械 临 床 试验 机构 对 象： 拟 申 请 注册的医 疗 器械 条件：正常使用条件 目的： 对 安全性和有效性 进 行确 认 或者 验证 6 临 床 试验设计 的基本要素 基本 要素 处 理 因素 受 试 对 象 试验 效 应 7 处 理因素 根据 处 理因素的 不同，可将 临 床 试验 分 为诊 断性 试验 、 预 防性 试 验 、 治 疗 性 试验 等。 处 理因素 / 干 预 方 法 预 防措 施 诊 断措 施 治 疗 措施 （ 药 物 、器械 、手 术 过 程）康复 过 程 生活 习惯 的 优 化 8 处 理因素的定位和非 处 理因素的控制 （治 疗 性 试验 ） 器械在适用的特定 临 床治 疗过 程中所起的作用； 使用器械的 临 床治 疗 方式的 发 展 现 状 9 试 验 器械 处 理因素的定位和非 处 理因素的控制 （治 疗 性 试验 ） 治 疗 方法 （手 术 方法） 临 床 上已广泛接受； 器 械的仿 制、 改 进 、 创 新 器械的改 进 、 试验 器械 创 新引起治 疗 治 疗 方法 方法（手 术 方 法 ）的更 新 器械的改 进 、 创 新引起治 疗 试验 器械 方法（手 术 方 手 术 方法 法）的更新其他治 疗 同 时 采取其他 治 疗 方法 处 理因素 10 与 试验 器械配合使用的器械 举 例：椎 间 融合器 1 、配合使用的脊柱内固定系 统 2 、是否使用骨填充材料 3 、是否合并使用骨 诱导 材料 11 受 试对 象 确定研究的 总 体 器械的适用人群（如年 龄阶 段、疾病的 阶 段和程度等）、禁忌症（如不适宜 使用的某些疾病、情况或特定的人群等） 临 床 试验 的受 试 人群： 总 体的代表性、 伦 理 学考 虑 （如年 龄 范 围 、 签 署知情同意 书 等）、 受 试 者的安全性、受 试 者依从性、可能影响 安全有效性 评 估的情形（如合并疾病等） 入 选标 准：在保持同 质 性的基 础 上，放 宽 入 选标 准；排除 标 准：考 虑 受 试 者依从性、可 能影响安全有效性 评 估的情形 正向思 维 ：器械适用人群 / 禁忌症 临 床 试验 入 选 / 排除 标 准；反向思 维 ： 临 床 试验 受 试 人群 说 明 书 适用范 围 / 禁忌症。 12 举 例：膝关 节 假体 13 入 选 标 准 1 病人年 龄 在 16 岁 - 75 岁 之 间 ； 有膝关 节 置 换 适 应 症并已完成 术 前准 备 ； 愿意且能 够 在 术 前 签 署知情同意 书 。 举 例：膝关 节 假体 入 选 标 准 2 年 龄 55 岁 -75 岁 之 间 退 变 性膝关 节 骨性关 节 炎、 类风 湿性关 节 炎和 强 直性脊柱炎 的膝关 节 晚期病 变 ，膝关 节 病 损 并伴 有 疼痛和功能障碍 ，已 明 显 影响生活能力 的病例， 经 保守治 疗 不能改善症状 者；适合行 骨水泥型初 次全膝关 节 表面置 换 （ 对髌 骨 进 行或不 进 行表面 置 换 ）并已完成 术 前准 备 ； 单侧 膝关 节 置 换术 ，或者如果需要行 对侧 膝关 节 置 换 ，手 术 必 须 在第 1 次膝关 节 置 换 后 6 个月内 进 行，而第 2 次手 术 的膝关 节 不能 纳 入 试验 。 愿意且能 够 在 术 前 签 署知情同意 书 。 愿意返回研 究中心 进 行 临 床 评 估 。能 理解 临 床研究 ，能配合 研究 过 程。能自如交 谈 、可以 阅读 并理解 问题 ； 14 举 例：人工 颈 椎 间盘 入 选标 准： 1 、患者年 龄 18 60 岁 ， 骨骼已成熟 ，性 别 不限； 2 、 C3-C7 单 一 节 段症状性 颈 椎病 伴有 颈 部和（或）上 肢疼痛 和（或）神 经 功能缺失， 非手 术 治 疗 6 周无效 ； 3 、具有 经 CT 、 MRI 或 X 线 平片已 经证实 的 神 经 根病 、 脊髓病 、 脊髓神 经 根病 的 临 床 诊 断； 4 、伴有神 经 根症状的患者： 颈 椎功能障碍指数 NDI 评 分 15/50 （ 30% ）； 伴有脊髓症状的患者 ， JOA 评 分 小于 17 分； 5 、 术 前受 试 者愿意并且能 够签 署知情同意 书 ； 术 后能 够 并愿意配合 坚 持完整随 访 。 15 举 例：人工 颈 椎 间盘 排除 标 准： 1 、 多于一个 节 段需要治 疗 ； 2 、椎 间盘 退 变严 重造成椎 间盘 高度 丢 失 50% 、 该节 段屈伸活 动 范 围 明 显 减小，活 动 度低于 2 ；或已有骨 桥 形成； 3 、后 纵韧带 骨化症，巨大后骨 赘 ， 钩 椎关 节严 重退 变 ； 发 育性椎管 狭窄、退 变 性椎管狭窄； 4 、骨 质 疏松症（骨密度 检查 T -2.5 ）； 5 、置 换节 段 严 重 节 段性不 稳 定，尤其是 过 屈 过 伸 侧 位 X 线 片 显 示椎 体 间 前后滑移的 总 和 3 毫米； 6 、屈曲位或仰伸位角度 11 ； 7 、 创伤 、急性骨折、 肿 瘤、感染等； 8 、艾滋病、肝炎等系 统 性疾病； 9 、胰 岛 素依 赖 型糖尿病； 10 、 强 直性脊柱炎、 风 湿性关 节 炎、弥散性骨肥厚症； 11 、病 变节 段曾接受手 术 治 疗 ； 12 、服用已知可能影响骨或 软组织 愈合的 药 物（例如： 类 固醇、破骨 细 胞抑制 剂 等）； 16 试验 效 应 处 理 因素 受 试 对 象 试验 效 应 疗 效 安全 性 定性 定量 主要 次要 评 价指 标 ： 为 客 观评 价 试验 器械的全面效 应 ，需在方案中定 义 临 床 试验 的各种 观 察指 标 ； 规 定各 评 价指 标 的 观 察目的、定 义 、 观 察 时间 点、指 标类 型、 测 定方法、 计 算公式、判定 标 准（适用于定性指 标 和等 级 指 标 ）等，并明确 规 定主 17 要 评 价指 标 和次要 评 价指 标 。 主要 评 价指 标 和次要 评 价指 标 主要 评 价指 标 ：与 试验 目的有本 质联 系的能确切反 映 试验 器械效 应 的 观 察指 标 ； 次要 评 价指 标 ：与 试验 目的相关的 辅 助性指 标 。二 者在解 释试验结 果 时 的作用和相 对 重要性不同； 18 复合指 标 和多个主要 评 价指 标 复合指 标 ：按 预 先确定的 计 算方法，将多个 评 价指 标组 合构成一个复合指 标 。 多个主要 评 价指 标 ： 样 本量估算需要考 虑 假 设检验 的多重性 问题 ， 对总 类错误 率和 总 类错误 率的 控制策略。 19 替代指 标 替代指 标 （主要 评 价指 标 ） ： 难 以直接 观 察 临 床效 果 时 ，利用替代指 标间 接反映 临 床效果，需要考 虑 的因素：在直接 评 价 临 床 获 益不可行 时 ，可采用替 代指 标进 行 间 接 观 察。 是否可采用替代指 标 作 为临 床 试验 的主要 评 价指 标 取决于： 替代指 标 与 临 床 结 果的生物学相关性； 替代指 标对临 床 结 果判断价 值 的流行病学 证 据； 从 临 床 试验 中 获 得的有关 试验 器械 对 替代指 标 的 影响程度与 试验 器械 对临 床 试验结 果的影响程度相 一致的 证 据。 20 评 价指 标 客 观 性 尽量 选择 客 观 性 强 、易于量化、重复性高、在相关 领 域已有公 认标 准的指 标 ，以控制 评 价偏倚、保 证 试验质 量； 如果必 须选择 有主 观 成分的指 标 ， 应 在 试验 方案中 规 定判断等 级 的依据和理由。 举 例：椎体后凸成型 术 疼痛 or 解剖学指 标 （椎体高度、 Cobbs 角） 21 评 价指 标 客 观 性 举 例： 指 标 ：疼痛 VAS 疼痛 评 分 VAS 疼痛 评 分 标 准 方法： 1 、疼痛：疼不疼？ 2 、 VAS 疼痛 评 分：将疼痛的程度用 0 到 10 共 11 个数字 表示， 0 表示无痛， 10 代表最痛，病人根据自身疼痛 成俗在者 11 个数字 钟 挑 选 一个数字代表疼痛程度。 3 、 VAS 疼痛 评 分 标 准： 0 分 : 无痛； 3 分以下 : 有 轻 微 的疼痛，能忍受； 4 分一 6 分 : 患者疼痛并影响睡眠， 尚能忍受； 7 分 -10 分 : 患者有 渐 强 烈的疼痛，疼痛 难 忍，影响食欲，影响睡眠 22 国内外普遍使用的、公 认 的 评 价指 标 和 标 准； 少 见 的 评 价指 标 和 标 准， 仅 少数文献引用； 自定 评 价指 标 和 标 准： 1 、 鉴 于国内外 实际 生活水平、生活方式的差异， 对 国 外的 评 价 标 准 进 行改良； 2 、将客 观测 量指 标 和具有主 观 因素的指 标结 合，自行 编 制 “ 优 、良、可、劣 ” 有序等 级 指 标 ， 须 有明确 判定等 级 的 标 准和理由需 经过检验 程序后方可 进 行 使用，包括信度 检验 、效度 检验 、反 应 性 检验 常 见 的 评 价指 标 和 标 准 23 评 价指 标 常 见问题 方案中 应 明确主要、次要 评 价指 标 和 标 准 1. 方案中列 举 了数个 疗 效及安全性 评 价指 标 ，但未明 确哪一个 为 主要 评 价指 标 ，那些 为 次要 评 价指 标 ； 2. 方案中明确了 评 价指 标 ，但 为 明确 评 价 标 准； 3. 评 价指 标 / 方法在方案及 报 告中不一致、在前后文描 述不一致； 4. 对 于 评 分量表，方案中未明确 评 价指 标 是 评 分，或 是根据 评 分 转 化的二分 类 或多分 类 指 标 。 对 于分 类 指 标 ，未在方案中明确分 类 的定 义 。 24 GCP 规 定 “ 临 床 试验 方案 应 包括的内容 ” 医 疗 器械 临 床 试验 方案 应 当包括下列内容： （一）一般信息； （二） 临 床 试验 的背景 资 料 ； （三） 试验 目的 ； （四） 试验设计 ； （五） 安全性 评 价方法 ； （六） 有效性 评 价方法 ； （七） 统计 学考 虑 ； （八） 对临 床 试验 方案修正的 规 定 ； （九） 对 不良事件和器械缺陷 报 告 的 规 定 ； （十）直接 访问 源数据、文件； （十一） 临 床 试验 涉及的 伦 理 问题 和 说 明以及 知情同意 书 文本 ； （十二）数据 处 理与 记录 保存； （十三） 财务 和保 险 ； （十四） 试验结 果 发 表 约 定 。 上述部分内容可以包括在方案的其他相关文件如研究者手册中。 临 床 试验 机构 的具体信息、 试验结 果 发 表 约 定、 财务 和保 险 可以在 试验 方案中表述，也可以 另行制定 协议 加以 规 定。 （ 总 局、 卫计 委第 25 号令 第二十八条） 25 医 疗 器械 临 床 试验 方案范本 总 局关于 发 布医 疗 器械 临 床 试验伦 理 审查 申 请 与 审 批表范本等六个文件的通告（ 2016 年第 58 号 ) 1. 医 疗 器械 临 床 试验伦 理 审查 申 请 与 审 批表范本 2. 知情同意 书 范本 3. 医 疗 器械 临 床 试验 病例 报 告表范本 4. 医 疗 器械 临 床 试验 方案范本 5. 医 疗 器械 临 床 试验报 告范本 6. 医 疗 器械 临 床 试验应 当保存的基本文件目 录 26 试验设计 （一） 总 体 设计 试验 目的 试验 方法 选择 及其理由 减少、避免偏倚的措施 试验 用医 疗 器械和 对 照用医 疗 器械 / 对 照 诊疗 方法（若有） 受 试 者 选择 （包括必要 时对 照 组 的 选择 ） 1. 入 选标 准 2. 排除 标 准 3. 停止 试验 / 试验 治 疗 的 标 准和程序 4. 入 组时间 5. 临 床 试验 的 预 期 总 体持 续时间 及其确定理由 6. 每位受 试 者的 预 期参与持 续时间 7. 临 床 试验 所需的受 试 者数量 27 试验设计 有效性 评 价方法 1 、有效性参数的 说 明 2 、 评 价、 记录 和分析有效性参数的方法和 时间选择 安全性 评 价方法 1 、安全性参数的 说 明 2 、 评 价、 记录 和分析安全性参数的方法和 时间选择 （二） 试验 流程 试验 流程 图 用械 规 范 （三） 监查计 划 28 临 床 试验设计 - 平行 对 照 平行 设计 阴性 对 照 阳性 对 照 安慰器械（少 见 ）：必 须 符合 伦 理学要求 有同 类产 品：同 类产 品 + 同 类 治 疗 方法 分 组 ： 随机 评 价： 盲法 无同 类产 品：公 认 有效的治 疗 方法 + 相 应产 品 平行 对 照、随机分 组 、盲法 高 质 量的 临 床 试验 ， 提供最 强 的科学 证 据水平、最小偏倚的平行研究 设计 29 随机 最高水平保 证试验组 和 对 照 组 具有可比性，避免 组间 存 在已知和未知的可影响安全有效性 结 局的基 线变 量的系 统 差异； 未 进 行随机 设计 ： 30 盲法 对 研究者、受 试 者、 评 价者三方均不 设 盲， 为 开放性 试 验 ； 对 研究者、受 试 者、 评 价者三方均 设 盲，偏倚最小化； 对 受 试 者和研究者 设 盲不是都能 实现 ； 对评 价者 设 盲，如独立影像 阅 片人等。 31 单组设计 临 床 试验设计类 型 历 史 对 照 基 线对 照 （少 见 ） 目 标值对 照 （ OPC 、 PG ） 单组设计 的 时间 偏倚 评 价指 标 需具有客 观 性 目 标值 的确定 32 随 访 持 续时间 、随 访时间 点和窗口期 随 访 持 续时间 1 、最 长 随 访时间 ： 时间 成本、 质 量控制 难 度、 试验结 果（如将末次随 访 的成功率作 为 主要 评 价指 标 ） 2 、明确随 访 持 续时间 的确定依据： 评 价指 标 、 术 后病 程、 临 床 疗 效的 预 期 时间 33 随 访 持 续时间 、随 访时间 点和窗口期 窗口期： 1 、方案中需 规 定各随 访时间 点的窗口期 临 床 阶 段、 实际 操作、 质 量控制、核 查 依据 2 、明确窗口期的 设 置依据：如某一 临 床 阶 段适宜 观 察 的 时间 段 3 、 举 例： 34 随 访 持 续时间 、随 访时间 点和窗口期 随 访时间 点 1 、多个 临 床 阶 段的 观 察 2 、 获 取 疗 效、安全性事件 发 生的具体 时间 举 例：指 导 原 则 ： “ 应 在 术 前、 术 后即刻、 6 周、 3 个月、 6 个月、 12 个月收集人工 颈 椎 间盘 假体的 临 床数据 ” 35 对 不良事件和器械缺陷 报 告的 规 定 方案中需 规 定：不良事件； 严 重不良事件； 报 告程序、 联络 人信息 不良事件的定 义 ：是指在 临 床 试验过 程中出 现 的不利的 医学事件， 无 论 是否与 试验 用医 疗 器械相关 ； 严 重不良事件的定 义 ：是指 临 床 试验过 程中 发 生的 导 致 死亡或者 健康状况 严 重 恶 化 ，包括致命的疾病或者 伤 害、 身体 结 构或者身体功能的永久性缺陷、 需住院治 疗 或者 延 长 住院 时间 、 需要 进 行医 疗 或者手 术 介入以避免 对 身 体 结 构或者身体功能造成永久性缺陷 ； 导 致胎儿窘迫、 胎儿死亡或者先天性异常、先天缺 损 等事件； 与上市后 评 价中不良事件的区 别 。 36 统计 学考 虑 分析数据集 包括全分析集（ full analysis set ， FAS ）、符合方 案集（ per protocol set ， PPS ）和安全性数据集 （ safety set ， SS ）。 遵循尽可能 减少 试验 偏倚 和 防止 类错误 增加 的原 则 ，在 临 床 试验 方案中 对 上述数据集 进 行 明确定 义 ， 规 定 不同数据集在有效性 评 价和安全性 评 价中的地 位 。 37 分析数据集 全分析集：通常包括 所有入 组 且接受 过 一次治 疗 的 受 试 者。 符合方案集：全分析集的子集，包括已接受方案中 规 定的治 疗 、 可 获 得主要 评 价指 标 的 观 察数据 、 对 试验 方案没有重大 违 背的受 试 者。 安全性数据集：通常 应 包括所有入 组 且接受 过 一次 治 疗 并 进 行 过 安全性 评 价的受 试 者。 若从全分析集和符合方案集中剔除受 试 者，一是需 符合方案中的定 义 ，二是需充分 阐 明剔除理由， 对 于 设 盲的 临 床 试验设计 ，需在盲 态审 核 时阐 明剔除 理由。 38 分析数据集 需同 时 在全分析集、符合方案集中 对试验结 果 进 行 统计 分析。 当二者数据一致 时 ，可以增 强 试验结 果的可信度。 当二者数据不一致 时 ， 应对 差异 进 行充分的 讨论 和 解 释 。 如果符合方案集中排除的受 试 者比例 过 大，或者因 排除受 试 者 导 致 试验结论 的根本性 变 化（由全分析 集中的 试验 失 败变为 符合方案集中的 试验 成功）， 将影响 临 床 试验 的可信度。 39 缺失 值 的填 补 缺失 值 是 临 床 试验结 果偏倚的潜在来源，尽量避免 数据缺失。 缺失 值 的 处 理方法：需根据具体情形，在方案中遵 循保守原 则规 定恰当的 处 理方法。必要 时 ，可考 虑 采用不同的缺失 值处 理方法 进 行敏感性分析。 不建 议 在 统计 分析中直接排除有缺失数据的受 试 者。 40 重要考 虑 因素（平行 试验 ） 1 、 临 床 试验设计类 型和比 较类 型； 2 、主要 评 价指 标 的 类 型、定 义 ； 3 、 对 照器械主要 评 价指 标 的相关参数； 4 、主要 评 价指 标 有 临 床 实际 意 义 的界 值 ； 5 、可信度 、把握度 1- ； 6 、 预 期受 试 者脱落和方案 违 背的比例。 样 本量的确定 41 非劣效 / 等效界 值 - 何 时 制定？ 必 须 在 试验设计阶 段完成，在 试验 方案中 阐 明； 如有修 订 , 必 须 在揭盲之前 进 行并 陈 述理由 , 一旦揭盲 , 不 得更改； 若不遵守 , 则 很容易陷入 “ 数字游 戏 ” 的危 险 ； 42 界 值 制定的考 虑 因素： 1 、保障 试验产 品的确切效 应 有效性（主要 评 价指 标为 疗 效指 标 ）； 2 、制定非劣效界 值 可采