关于孕妇羊水过多的临床研究资料

关于孕妇羊水过多的临床研究资料 （中华妇幼临床医学杂志 作者：黄锦 漆洪波） 在正常情况下, 随着孕周延长, 羊水量逐渐增加,到孕 36 周时增至约 1000ml, 此后逐渐减少。孕妇在妊娠期间, 若羊水量超过 2000 ml, 则称为羊 水过多。羊水过多是一种常见的妊娠期并发症, 可显著影响母儿预后, 其发病 率约为 1% 1 。大多数患者羊水量缓慢增加, 称为慢性羊水过多, 常发生在 妊娠晚期; 少数患者羊水量在数天内急剧增加, 称为急性羊水过多, 常出现较 早, 有明显的压迫症状。 1 病因与发病机制 羊水过多的病因十分复杂, 人们不断尝试从羊水产生、吸收的不同层面来探讨 羊水过多的发病机制。在妊娠早期, 羊水主要是母体血清经胎膜进入羊膜腔的 透析液。胎儿血循环形成后, 水分和小分子物质能经过未角化的胎儿皮肤渗出, 成为羊水的一部分, 从孕 20 周胎儿皮肤开始角化后, 其不再是羊水的来源。从 孕 12 周开始, 胎儿肾脏开始产生尿液, 并逐渐成为羊水的主要来源, 到孕足月 时, 每天可生成时约 650 m l 羊水。此外, 每天有 150ml 170ml 的胎肺分泌 物进入羊膜腔。而羊水的吸收, 主要通过胎儿吞咽(500 m l/d ) 和膜内吸收途 径(400 m l/d) 实现, 以维持羊水量的稳态平衡。影响其中任意一个环节的因 素, 都可能打破这种平衡,导致羊水量异常。 1. 1 胎儿因素 胎儿畸形是引起羊水过多的常见原因。一般而言,羊水指数(am n it ic f lu id index, A F I ) 超过 30 应考虑胎儿畸形的可能。B iggio 等 2 对 40 065 例孕妇进行回顾性研究的结果显示, 370 例羊水过多患者与 36 426 例正 常对照组孕妇相比, 胎儿畸形率明显增加(8. 4%vs. 0. 3% )。Dashe 等 1 报道, 672 例羊水过多患者中,77 例(77/672, 11%) 合并胎儿畸形, 其中 79% 由产前超声检出, 在超声检出的胎儿畸形中, 10% 为非整倍体。Pauer 等 3 报道, 108 例羊水过多患者中, 52 例合并严重胎儿畸形, 畸形率高达 48%。胎 儿畸形中, 又以神经管缺陷最常见, 多为无脑儿和脊柱裂所致的脑脊膜膨出, 大量的液体经裸露的脑脊膜进入羊膜腔, 加之中枢不断受到刺激引起排尿过多, 造成羊水过多。其次, 以消化道畸形多见, 如食管、十二指肠狭窄及闭锁等, 都会影响胎儿吞咽羊水, 造成羊水过多。胎儿腹壁缺陷 (脐膨出、腹裂) 时, 液 体可以经过裸露的腹膜进入羊膜腔。膈疝、先天性甲状腺囊肿、肺囊性腺瘤样 异常、胎儿纵隔肿瘤等, 可以使颈部中隔受压, 从而影响羊水的吞咽和吸收。 胎儿骶尾部畸胎瘤、肾脏肿瘤等腹部肿块, 也可以导致胎儿胃肠道梗阻, 影响 羊水的吸收。先天性强直性肌萎缩症等神经肌肉功能障碍, 也可以影响胎儿吞 咽活动。遗传性假性低醛固酮症因肾小管对醛固酮的反应性减退、Bat ter 综 合征, 可因近端肾小管转运障碍, 明显增加胎儿尿液。类似的胎儿畸形, 均可 以通过羊水产生的增加或吸收的减少, 最终造成羊水过多所致。部分羊水过多 患者伴有染色体异常, 其中以 182 三体、212 三体、132 三体常见。在羊水过多 合并或不合并超声确诊的胎儿畸形时, 非整倍体的发生率分别为 10% 和 1%。而 持续性羊水过多与孕期羊水量自然恢复正常的病例相比, 非整倍体的发生率升 高 10%20%。 在双胎妊娠中, 特别是单绒毛膜双胎, 胎盘间的血管吻合广泛存在, 吻合支的 血流多为同一方向性, 当供血胎儿有较大量的血液流向受血胎儿时, 可发生双 胎输血综合征, 受血胎儿呈高血容量状态。双胎合并无心畸形时, 无心胎儿将 大量血液泵入受血胎儿, 亦造成受血胎儿血容量显著增加。同种, 免疫或母儿 RH 血型不合, 可致胎儿溶血、严重贫血, 甚至水肿。上述情况都可以增加胎儿 的心排血量及肾灌注量, 从而增加胎儿尿量, 造成羊水过多。其他一些相对少 见的引起羊水过多的胎儿因素, 还包括胎儿宫内感染、婴儿松弛综合征等。 1. 2 母体及胎盘因素 糖尿病是引起羊水过多的最常见母体并发症, 其引起羊水过多的确切原因迄今 未明, 一种可能的解释为孕妇高血糖造成胎儿高血糖, 导致胎儿渗透性利尿。 文献报道 4, 5 , 在糖尿病的孕妇中,A F I 与其羊水中葡萄糖的浓度相关 联, 从而提示, 羊水量的增加可能与羊水中葡萄糖浓度增加, 提高羊水渗透压 有关。孕妇高龄、多产、吸烟及滥用毒品等, 也能增加发生羊水过多的危险性 6 。此外, 较大的胎盘绒毛血管瘤, 也常伴有羊水过多。Spu lveda 等 7 总结多项研究后报道, 32 例胎盘绒毛血管瘤中, 17 例合并羊水过多, 其原因 尚不甚清楚, 可能与瘤体部位血管血流动力学发生改变导致液体渗出有关。 1. 3 对原发性羊水过多的病因及发病机制的探索除上述病因外, 尚有 40% 60% 的羊水过多病因未明, 称之为特发性羊水过多。结扎胎羊食管阻断吞咽, 向胎羊血管注射生理盐水或慢性缺氧造成胎羊尿液增加, 都不能导致明显的羊 水过多。这提示, 羊水的膜内转运是调节羊水量的主要途径 8 10 。因此, 近年来, 对这部分患者病因和发病机制的研究, 主要集中在羊水的膜内转运对 羊水量的调节上, 并逐渐转入分子水平。 目前, 对水通道蛋白(aquapo rin s, AQ PS) 的研究较多, 它是一种膜整合蛋 白, 可以通过中间的小孔介导大量水分子顺渗透压梯度跨细胞膜转运, 增加细 胞膜对水的通透性。AQ PS 包括多种亚型, 其中 AQ P1,AQ P3,AQ P8,AQ P9 在 人胎盘、胎膜中有表达, 定位于胎盘和绒毛膜的滋养细胞及羊膜上皮细胞, 这 提示,其可能参与母儿液体交换和羊水的膜内转运 11 。M ann 等 12 报道, A Q P 1 基因敲除小鼠与野生型及杂合子型小鼠相比, 羊水量明显增加, 性状 更稀薄, 提示胎膜上的 AQ P1 可能参与羊水量的调节, 故推测原发性羊水过多, 可能与人胎膜上的 AQ P1 缺陷有关。但 M ann 等 13 稍后的研究却发现, 原 发性羊水过多患者胎膜上的 AQ P1 mRNA 表达水平明显高于正常对照组, 猜想 在原发性羊水过多中,AQ P1 的表达增加可能在一定程度上增加了 AQ PS 介导 的羊水膜内吸收, 起到了代偿作用, 而不是最终的病因。Sh io ji 等 14 又 利用前列腺素 F2A 受体缺陷的小鼠建立羊水过少的模型发现, 小鼠胎膜 AQ P8 的蛋白表达在过期妊娠羊水量减少时是降低的, 提示 AQ P8 可能参与羊水量的 调节。进一步研究提示, 影响 AQ PS 表达的因素及其信号转导通路, 可以为羊 水过多的病因及发病机制的研究提供新的理论依据。 其次是对血管内皮生长因子(vascu lar endo thelialgrow th facto r, V EGF) 的研究, 人们在胎羊食管结扎及慢性缺氧的动物模型中, 除观察到羊水的膜内 吸收增加外, 还发现绒毛膜羊膜 V EGF mRNA 表达增加及血管内皮细胞增殖。 这些研究都证实, 膜内吸收增加与 V EGF 基因表达上调有关, 支持 V EGF 在介 导膜内吸收中起重要作用, 在一定程度上缓解了羊水过多的发生。还有一些研 究结果显示,V EGF 可能通过增加囊泡状形式和囊泡运输, 促使大量液体跨膜转 运 15 。因此推测, 引起 V EGF 基因表达不足的因素可能引起羊水过多 , 但 目前这些因素尚不明确。 另外一些内分泌激素, 如人脑钠素( b rainnat riu ret ic pep t ide, BN P ) 和内皮素 21 (endo thelin21,ET 21) 等也被认为参与羊水量的调节。妊娠期 间, 人羊膜细胞分泌 BN P 和 ET 21 并释放至羊膜腔 , 妊娠早期羊水中 hBN P 浓度高于妊娠晚期, 妊娠晚期羊水中 ET 21 浓度高于妊娠中期。Rekha 等 16 研 究证明, 羊水中 BN P 和 ET 21 浓度在伴羊水过多的双胎中最高 , 在伴羊水过 少的双胎中浓度最低, 提示这两种激素可能参加羊水量的调节, 两者浓度的增 加可能和羊水过多的发生有关, 为探求羊水过多的病因及发病机制开拓了更广 阔的领域。 2 诊断 当产前检查发现孕妇宫高、腹围大于相应孕周, 腹壁紧张, 不易扪及胎儿或胎 心遥远时, 都应怀疑合并羊水过多的可能。然后, 应行超声检查以明确羊水过 多是否存在, 并寻找羊水过多的原因。 2. 1 羊水量的估计 最大羊水暗区垂直深度, 是超声估计羊水量中使用最早的指标, 认为 8 cm 是 正常羊水量的上限。后来 Phelan 等提出用 A F I 作为诊断羊水量的指标, 并 得到广泛应用。多数学者认为,A F I 超过 24 cm (相应的第 95 百分位数) 时, 可诊断为羊水过多; 也有学者认为,A F I 大于相应孕周对应值的三个标准差或 第 97. 5 百分位数, 作为诊断羊水过多的标准较为恰当。M agann 等 17 就 超声估计羊水量的准确性做了大量研究, 其较早的一项研究指出 ,A F I、最大 羊水暗区垂直深度、最大羊水暗区平面直径, 对于诊断羊水正常或过多是可靠 的, 而且三种方法的准确性一致。但此后他们却在多项研究中指出, 超声检测 并不能很好地反映羊水量的异常。其中一项研究指出, 在明确的羊水过多患者 中,用 A F I 超过 20 cm 及最大羊水暗区垂直深度超过 8 cm 诊断羊水过多的敏 感性仅分别为 29% 和 29% , 特异性分别为 97% 和 94% 17 。由于这些指标 都是基于二维的, 不能立体地反映羊水池的情况, 从而在一定程度上影响了其 准确性, 所以更准确、直观的指标还值得进一步探索。 2. 2 病因诊断 对羊水过多做出诊断后, 进一步寻找其病因就显得十分重要。全面系统的超声 检查, 可发现多数胎儿的结构畸形(消化系统、中枢神经系统等)。发生严重的 羊水过多时, 超过 30% 的胎儿可以检出明确的结构畸形。羊水过多常合并胎儿 染色体异常, 特别是伴有胎儿畸形时, 羊膜腔穿刺取脐血或羊水进行细胞培养、 核型分析, 可以明确染色体异常是否存在及其类型。一些常规的产前检查, 特 别是葡萄糖筛查、同种免疫、孕妇血清筛查(A FP,HCG, uE3 等) 也很有价值。 必要时, 也可以考虑对孕妇进行先天性感染、母婴自发性出血及遗传性贫血等 进行筛查。 3 妊娠结局 总之, 羊水过多的程度越严重, 围生儿死亡率越高。胎儿畸形、早产、胎膜早 破、脐带脱垂、胎盘早剥, 胎儿有核红细胞增多症、糖尿病等, 都可以影响新 生儿预后。B iggio 等 2 报道, 羊水过多的围生儿死亡率比正常对照组明显 升高(4. 9% , 1. 4%) , 剖宫产率亦升高 3 倍。Fu rm an 及 Erez 等还指出, 羊水过多合并胎儿生长受限可增加围生儿的不良结局。但 Pan t ing2Kemp 等 6 报道, 轻度的特发性羊水过多, 并不增加早产、产时并发症、低 Apgar 评 分、低出生体重的发生率及围生儿死亡率。O t t 等 18 也指出, A F I 诊 断羊水过多对发现大于孕龄儿及胎儿畸形有帮助, 但与围生儿预后没有明显联 系。后来, Toubou l 等 19 又对 24 例特发性羊水过多患者的新生儿进行随 访, 19 例(19/2 4, 79% ) 预后良好。这些结果的差异, 可能与研究对象羊水 量增加的程度、是否合并高危因素及样本量的大小有关。羊水过多对孕产妇的 主要威胁是大量羊水突然流出后继发的胎盘早剥和子宫过度扩张造成的子宫收 缩乏力、产后出血等。对该病需正确处理, 尽量改善孕产妇预后。 4 处理 羊水过多合并胎儿畸形时, 一般考虑终止妊娠, 终止妊娠的方法可以根据具体 情况选择, 对于羊水量严重增多的患者, 可以先缓慢放出适量羊水, 待宫腔内 压力降低后再行引产。羊水过多合并正常胎儿妊娠时, 处理方式主要取决于孕 周及羊水过多的严重程度。轻度羊水过多(A F I: 25 cm 30 cm ) 的患者并 没有明显的自觉症状, 通常不需要进行干预, 甚至一些中度羊水过多(A F I: 30 cm 35 cm ) 的患者, 仅有轻微的腹胀等不适, 也不需要进行积极的干预。 为延长胎儿孕龄, 可暂行观察, 注意羊水量的变化及胎儿宫内情况, 及时发现 早产征象、胎膜早破及胎儿宫内窘迫症状, 以便正确处理。对一些严重的羊水 过多患者, 伴有明显的腹痛、呼吸困难、行走困难 , 为缓解孕妇的症状, 可以 采取一些积极的处理方式。对该类患者曾使用卧床休息、利尿剂、限水限盐等 方法, 但意义不大; 羊膜腔穿刺术及前列腺素合成酶抑制剂的应用, 曾取得一 定效果; 对部分胎儿(如合并双胎输血综合征、胎儿贫血等) 进行相应治疗后, 患者的羊水量也可以随之减少。 4. 1 羊膜腔穿刺 对于尚未足月的严重羊水过多患者, 羊膜腔穿刺放液, 可以缓解孕妇的症状, 尽量延长胎儿孕龄, 为其胎肺成熟争取时间, 放出的羊水还可用以检测胎儿肺 发育是否成熟。但羊膜腔穿刺放液, 只能暂时缓解症状, 随羊水量的再次增多, 常需反复进行穿刺放液, 有发生胎膜早破、胎盘早剥、早产、绒毛膜羊膜炎的 潜在风险。多数学者赞成缓慢放液, 放液速率控制在约 500 m l?h , 每次放液 总量为 1 500m l 2 000m l。Ellio t t 等对 94 例羊水过多患者进行 200 次 治疗性羊膜腔穿刺(放液速率小于 50 m l?m in, 每次放液量平均约为 1 650 m l) 的结果显示, 缓解患者症状明显, 为继续妊娠赢得平均约 7 周的时间。这 94 例患者中, 发生胎膜早破、绒毛膜羊膜炎各 1 例, 还有 1 例患者在