中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南(cpos-2008)全国巡讲--许庚

中国慢性鼻窦炎临床诊疗指南（CPOS-2008）全国巡讲 常见问题解答 许庚 董震 周兵 程雷 1急性鼻窦炎(ARS)和慢性鼻 窦炎(CRS)的发病机制和临床有何区别？（董震） 急性鼻窦炎一般先由病毒感染，产生以鼻塞、流涕为主的急性鼻炎等临床症状。大量含有病毒及炎 性因子的分泌物通过患者擤鼻进入鼻窦，引起鼻窦粘膜急性感染性炎症，肿胀的黏膜阻塞窦口，使得鼻 窦引流和通气受阻，使窦内黏膜炎症进一步加重。一般均有自限性，约有 60%70%患者在 7-10 天炎症 可自行消退。病毒性鼻窦炎一般有 0.5% 2% 发生急性细菌继发性感染。若 “感冒”后 10-14 天病程若 超过 10 天，鼻部症状加重，产生多量脓涕，伴有发热、头疼等症状，此即急性细菌性鼻窦炎。 其主要 致病菌是肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae） , 嗜血流感杆菌（Hemophilus influenza） ,和 莫拉卡他 菌（Moraxella catarrhalis.）此时则需要抗菌素进一步治疗。 慢性鼻窦炎发病机制复杂。病原微生物（细菌、真菌） 、变应原（过敏原） 、先天性或获得性黏液纤 毛功能异常、先天免疫或获得性免疫功能异常、鼻内解剖异常等因素可通过不同途径和方式引起鼻窦黏 膜超过 12 周以上的炎症反应。通常不伴有细菌在鼻部的直接感染和繁殖。 综上所述，尽管 CRS 的发病机制是复杂的，作为慢性炎症其病理大致分三个阶段：致病原的攻击； 以促炎细胞激活、细胞因子、炎性介质释放为主的应答反应；终末器官的炎症反应（细胞浸润、腺 体分泌、血管新生、组织水肿等） 。由上看出，CRS 病理实质是黏膜的慢性炎症，由鼻窦黏膜上皮细胞和 T 细胞介导，通过细胞因子、趋化因子以及炎性介质对促炎细胞的激活，引起炎细胞浸润、腺体增生和黏 蛋白分泌的异常、组织重塑等病理改变。因此，这些过程就构成了 CRS 的治疗基础。 2细菌生物膜在 CRS 发病中起什么作用？（董震） 细菌生物膜是指细菌在不利于其生长的环境下（如营养物质缺乏，特别是铁离子等金属离子缺乏） 通过产生胞外多糖被膜多聚物，使其相互粘连形成的细菌群落。生物膜相关感染具有典型的临床特征： 感染呈慢性病程；对宿主防御系统和抗生素治疗的天然抵抗性。抗生素治疗可明显消除生物膜释放 的浮游细菌引起的症状，但无法杀死生物膜。当治疗停止时，生物膜可以作为病灶引起感染复发；除非 经手术切除细菌定植表面，否则生物膜感染通常会持续存在。有证据显示，细菌从生物膜中释放是一个 生物膜内细菌群体调控的自然程序性脱离模式。如果宿主防御机制和抗微生物制剂不能消除慢性生物膜 感染，那么它就成为体内急性感染发病的“细菌孵化所（niduses） ”。 Costerton（1999）等人提出，生物膜是慢性待续性感染的常见原因。这对 CRS 的临床治疗具有重要 的临床指导意义：抗生素治疗主要是针对 CRS 急性期由生物膜释放的浮游细菌有效，故 CRS 应用抗生 素治疗是非常必要的；在 CRS，生物膜的持续存在使之成为体内“细菌孵化所” ，其内细菌产生的超抗 原（superantigens, SAgs）可刺激淋巴细胞（T 细胞和 B 细胞）和促炎细胞（嗜酸性粒细胞和巨噬细胞等） 释放多种炎性介质，导致黏膜局部的炎症反应；另外，通过对生物膜形成过程的研究发现，在细菌初始 定植（colonization）时，就有黏膜纤毛上皮损伤，此后浮游细菌不断释放并定植其他部位，导致黏膜上 皮的反复损伤及损伤范围不断扩大，而且随着疾病的慢性化，出现杯状细胞、腺体细胞增生，基底膜增 厚以及基质胶原沉积等组织重塑(tissue remodelling)。糖皮质激素具有抗炎和抑制重塑发生、进展的作用， 故 CRS 应用糖皮质激素是合理的。 慢性鼻窦炎应用小剂量大环内酯类药物是合理的，因为发现该类药 物有抑制生物膜形成的作用。 3为什么说细菌生物膜是 CRS 难治性的主要因素？（许庚） 以往治疗 CRS 多数采用 1999 美国疾病控制中心推荐的阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代进行治疗， 并同时使用局部糖皮质激素或黏液促排剂，临床上大概有 10-36%的 CRS 患者虽经 FESS 和长期这种药物 治疗仍不能获得满意的症状恢复，其共有的特征就是鼻窦黏膜炎症不消退，始终处于充血水肿的状态。 由于上述这些药物对细菌生物膜基本没有什么作用，所以一部分病人成为难治性 CRS. 1999 年 Costerton JW在Sicence发表了他的重要论著：“细菌生物膜：持续性感染的最常见因 素” ， 系统论述了细菌生物膜难以控制的原因：1.对宿主自身免疫防御反应的拮抗作用，2. 对抗生素的 拮抗作用，3.对激素的拮抗作用。细菌生物膜保护了细菌并激发产生一系列免疫反应，导致炎症的持续 存在。根据黏膜长期炎性水肿的特征，以往曾认为 CRS 的难治性可能与变应性因素有关，但是长期局部 糖皮质激素+短期全身激素+长期抗组胺药物的使用，并不能使这些炎性水肿改善或消退，为此单纯使用 变应性因素的原理难以解释“难治性”这一复杂的临床现象。 2005 年 Sanclemment JA 报告了细菌生物膜与 CRS 的持续性炎症有关，至 2009 年 4 月世界鼻科 学大会上，Palmer （国际鼻科感染与变态反应学会 ISIAN 主席）认为大约 30-50%CRS 存在细菌生物 膜有关，成为 CRS 难治性的主要原因之一。Wormald PJ在Am J Rhinol报告了几乎所有 FESS 后效 果不好的患者中都存在细菌生物膜，因此认为细菌生物膜是 CRS 难治性最重要的原因。 我们相信，随着大环内酯药物拮抗细菌生物膜的机理研究及临床应用的不断进展，大多数难治性 CRS 将不再难治。 4大环内酯药物通过哪些途径抑制或拮抗 细菌生物膜生长 ？（许庚） 目前知道有两种途径 （1）通过减少藻酸盐黏液含量抑制早期细菌生物膜生长。藻酸盐黏液是细菌生物膜在初期生长的时 候所需要一种物质，当藻酸盐浓度较高时，有利于细菌生物膜生长，反之则受到限制。有研究表明：在 500ml 藻酸盐培养液中加入大环内酯药物培养 18 小时，藻酸盐含量为 4.910.78mg.而未加入大环内酯 药的对照组藻酸盐含量为 30.922.41mg.两者具有显著差异。 （2）通过抑制酰基丝氨酸内酯酶、抑制、型菌毛扩展，使细菌间沟通失败。细菌生物膜生成时 依靠纵向生长和横向生长两种扩展方式。纵向生长是在细菌生物膜形成早期、依靠细菌 I 型菌毛扩展的 一种单一的垂直生长方式，使之更易黏附于黏膜表面并发芽、增殖。横向生长是细菌生物膜纵向生长到 一定阶段时，细菌之间利用细胞密度依赖性调节系统，通过相互间的化学信号沟通以连接、融合成片的 膜样菌落，同时保持菌落间水通道的开放与细菌的活性，促使细菌型菌毛扩展。在这一过程被称为 “群体感应” ，是细菌生物膜形成的主要方式。有研究表明，大环内酯药物作用于细菌的基因区,抑制 酰基丝氨酸内酯酶活性，不仅可以抑制细菌活性，同时可使细菌膜功能降解并最终导致和细菌间沟通失 败，并有效抑制、型菌毛扩展引起的“蹭动”现象，进而阻止细菌生物膜形成与繁殖。这种抑制具 有药物的剂量依赖性。 上述两种机制不仅可以抑制细菌生物膜的初期形成，而且对已经形成的细菌生物膜的生长和繁殖具有拮 抗和破坏作用。这可以从从两类实验报告中得到佐证：对已经形成的肺炎链球菌生物膜给予克拉霉素干 扰 3 天后明显减少，5 天后基本消失。连续给予克拉霉素后，痰中绿脓菌素（PYO）下降。 5何谓大环内酯药物的多重抗炎机制（或多途径抗炎机制），该机理在治疗 CRS 中有何优势？（许庚） 2009 年 4 月 Lund 教授在世界鼻科学大会上关于 CRS 临床治疗进展的专题报告中的一张幻灯片这样 描述：大环内酯药物治疗 CRS 的依据为：具有抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用机制。就 CRS 病因学 和病理生理学过程而言：（1）炎症是 CRS 的主体病变形式，因此抗炎治疗首当其冲。 （2）在其发病过程 中，30-50%与细菌生物膜有关。目前知道细菌生物膜既能够对抗宿主本身的防御反应，又具有对激素和 抗生素的拮抗作用，成为 CRS 难治性的重要因素。为此抗细菌生物膜成为治疗 CRS 的重要内容。 （3）虽 然目前理论研究的观点认为 CRS 的发病与细菌感染没有直接关联，但是也没有资料能够肯定的否定细菌 感染参与了 CRS 的发病。就象细菌生物膜虽然引起的是免疫反应，但是细菌在黏膜表面生长和定植也是 客观存在。使用阿莫西林+克拉维酸钾或头孢二代对 CRS 进行二周的短期治疗可以收到一定的治疗效果就 是临床证据。CPOS-2008 推荐把小剂量、长期大环内酯药物初始二周的治疗采用常规抑菌剂量就是处于这 种对抑菌作用的考虑。就我们对抗生素的认识，能够同时具备抗菌、抗炎、抗细菌生物膜三种作用于一 身的药物就是大环内酯类药物。 为此，EPOS-2007 推荐，当急性鼻窦炎(ARS)，有明确细菌感染的情况下，首先选择使用阿莫西林+克 拉维酸钾或头孢二代，对于 CRS 应首选大环内酯药物进行治疗。 6什么是 CRS 多途径药物治疗？（许庚） CRS 多途径药物治疗就是不宜使用单一种类的药物进行治疗，应针对 CRS 病因学的复杂性同时使用两种以 上的药物，一般包括：小剂量大环内酯药物、局部糖皮质激素、黏液促排剂三种，连续使用三个月以上。 如果患者有明确的变应性因素存在，还要给予二周以内的全身激素，或至少 2 个月以上的全身抗组胺药 物。也可以同时给予一些中药（虽然中药治疗 CRS 的机理和临床证据都不明确） 。 7为什么 CRS 不能采用单一抗炎药物治疗（许庚） （1）首先要确认基本概念，即双途径抗炎是指两种抗炎药物的同时使用。并不存在哪一种可以优先使 用，哪一种可以以后使用。2009 年 4 月我去美国出席国际鼻科学会，就此问题找到 Fokkens 教授，询问 这个问题，她告诉我，双途径抗炎是指两种药物同时使用，不存在哪个先那哪个后。当与 Lund 教授， Bachert 教授谈论这一个问题时，他们一致认为：就慢性鼻窦炎复杂的病因学机制和临床难治性来说，双 途径抗炎是目前最为可靠，最为规范的治疗方法。 （2）双途径抗炎治疗的基本原理：参与慢性鼻窦炎发病的病因学非常复杂，有炎症因素，变态反应因 素，细菌生物膜的作用，当然也不能完全排除感染的因素存在。参与的炎性细胞因子有肿瘤坏死因子， 嗜酸细胞阳离子蛋白，IL-1,4,5,6,8 等多种.无论是局部激素还是大环内酯药物的 任何一种，都不可能覆 盖上述全部炎性物质，例如局部激素只对 IL-4,5 起作用，大环内酯类药物只对 IL-1,6,8 起作用。同时局部 激素和 头孢类抗生素对细菌生物膜无效，而研究表明 30-50%的慢性鼻窦炎与细菌生物膜有关 (Palmer2009） ，而且是手术后疗效不满意的最重要因素（Wormald2008) 。目前我们能够知道唯一能够对抗 细菌生物膜的药物就是大环内酯类药物（Lund2009). （3）如果一定要选择其中的一种药物进行治疗（比如治疗费用较高，超出患者承受能力） ，那么就要根 据病人的实际情况。按照原理应该是：以变应性因素为主的，可以首选局部糖皮质激素，以炎症或者细 菌生物膜因素为主的可以首选大环内酯类药物。但是我们目前的临床检验手段并不能完全鉴别哪些病人 的病因学是以变态反应为主，哪些病人有或者没有细菌生物膜的参与，为此只能按照经验猜测。变态反 应主要参与的炎性介质是 IL-4,5.引起组织间隙水肿导致鼻阻塞，为此局部糖皮质激素对改善鼻塞的作用 比较明显。而炎症多为 IL-1,6,8，中性粒细胞细胞趋化和弹性蛋白酶增加导致的分泌物增多，因此大环内 酯药物对于减少炎性分泌物效果更佳。 既然我们已经明确双途径抗炎的重要性，那么无论从规范治疗方法，争取最好的治疗效果，缩短治 疗周期和减少治疗费用（如果一种药物治疗效果不理想，仍旧需要追加双途径抗炎治疗）几个方面来说， 都应该尽可能地说服患者在第一次接触治疗时，就选择规范化的治疗并坚持三个月以上，这需要对患者 做大量的说明和解释工作，而不应该把处方交给病人简单地说一句：“拿回去吃三个月”就完事了，把 病人搞的丈二和尚摸不着头脑。详细交代病情和治疗方法，治疗目的，争取得到病人的理解和配合，解 决病人的依从性问题，其实这就是我们医生的责任。 8大环内酯类药有多种，CPOS-2008 为什么只推荐使用十四元 环?（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎的病理本质是炎症反应，而非细菌感染。现有的研究表明，临床常用的大环内酯类药物中 只有十四元环药物（克拉霉素、罗红霉素、红霉素）具有免疫调节和抗炎作用（Majima Y. Am J Med, 2004） 。另外，从药代动力学来看，大环内酯类药物中克拉霉素的生物利用度好、血浆半衰期适中 （78h） ，适宜于 3 个月以上长期用药。而十五元环大环内酯药物（如阿奇霉素）半衰期过长，为 35-48 小时，长期应用会造成体内蓄积。十六元环大环内酯药物（如麦迪霉素）对炎性细胞因子没有抑制作用， 因此也不适合使用。 9CPOS-2008 提出的小剂量、长期大环内酯药物治疗的具体方法？（周兵） 根据现有的具有循证基础的文献研究，针对慢性鼻鼻窦炎伴或不伴鼻息肉，CPOS-2008 提出了小剂 量和长期大环内酯类（十四元环）药物治疗。所谓小剂量是指采用常规治疗量的一半（半量） ，例如：克 拉霉素（克拉仙）250mg，每日 1 次，持续 3 个月以上。其他同类药物在治疗鼻窦炎的时候，药物的剂量 选择亦遵循此原则。长期或长时程的概念，则是指采用低剂量的大环内酯类药物治疗鼻窦炎的疗程不少 于 12 周。研究和临床实践表明，用药达 24 周或更长，疗效更稳定，尤其是顽固性或复发鼻窦炎。 10长期使用小剂量大环内酯药 物会否引起肠道菌群失调 和耐药性增加？（许庚） 目前还没有这方面的详细研究报告，理论上认为长期使用抗生素将引起菌群紊乱以及耐药性增加。 日本学者作过这样的研究：采用每天 500mg 抑菌剂量，持续 8 周的方法，对 139 例使用克拉霉素的病人 鼻腔携带的金黄色葡萄球菌与 142 例安慰剂的对照组进行了比较，结果表明实验组的金葡菌被显著抑制， 而治疗前实验组与对照组没有差别。在另外一组同样剂量和时间的对口咽流感嗜血杆菌的观察中，143 例 实验组与 147 例安慰剂对照组没有发生有意义的差别。 关于耐药性的研究，采用抑菌剂量的克拉霉素和罗红霉素连续 8 周，观察小鼠肠道五中常见细菌的 耐药性，结果表明双歧杆菌属、消化链球菌属、链球菌属三种出现耐药性，但是在停药后两周后耐药性 消失。而另外两种：大肠杆菌和优杆菌属则未发生耐药。 根据上述长期抑菌剂量的研究结果推测，如果减少剂量，其抑菌和增加耐药的可能性将会减低，需 要进一步临床研究和观察。 11长期使用小剂量大环内酯药 物的安全性问题（胃肠道问题 、转氨酶升高、继发真菌感染）？（周兵） 一个药物口服使用在 12 周以上，被问及最多的当然是药物的安全性问题。14 元环大环内酯类药物的 代谢是通过肝脏进行的，极少数人服用后会出现肝脏转氨酶的增高，有时和剂量无关。这种肝功的异常 有可能比较严重，但却是可逆的。当然，既然决定采用长期口服小剂量大环内酯类治疗方法，定期检查 肝功是必要的。比较多的不良反应时胃肠道不适，如恶心、腹泻等。避免或预防出现胃肠道不适的方法， 可以采用多饮酸奶的方法，补充肠道必要的乳酸菌。继发真菌感染尚无严重病例报告，尽管服药后可以 出现短暂肠道或口咽部细菌的耐药及口腔念珠菌病等问题，但停药后，这种问题会逐渐消失。根据中 国药典的介绍，十四元环大环内酯药物中，红霉素的副作用最高（5-30%） ，罗红霉素次之（4%）,克 拉霉素最低（ 4 克拉霉素 55 7-8 42.5 鼻黏膜、扁桃体、肺 2-3 从表中可以看出，红霉素生物利用度低，半衰期太短，不在鼻腔鼻窦分布，副作用也比较高，因此 不适合使用。罗红霉素和克拉霉素是比较好的选择。 14怎样根据临床症状决定停止治 疗的时间？（程雷） 慢性鼻-鼻窦炎症状迁延不愈，需要树立长期治疗的观念。大环内酯类药物一般在治疗 46 周后症状有较 明显改善，至少应持续用药 3 个月，部分患者需用药治疗 612 月。有文献报道，与治疗 3 个月相比部 分患者在治疗 12 个月时疗效得到进一步改善（Wallwork B, et al. Laryngoscope, 2006） 。因此，在治疗期间 应定期随访，最好做到疗程个体化。 15儿童服用克拉仙的剂量和方法？（程雷 ） 适用于 3 岁以上儿童，每天 58mg /kg，分早、晚 2 次口服，疗程一般为 812 周（Iino Y. JOHNS, 2006） 。一部分鼻窦炎患儿用药后疗效显著，临床症状消失后即可停药。 16目前国内有小剂量大环内 酯药物治疗 CRS 的实践经验吗？效果如何？（许庚） 中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院从 2007 年底开始这种治疗方法的临床应用和探讨。首先针对 的是一组难治性慢性鼻窦炎的患者。难治性鼻窦炎（Refractory Chronic Rhronic Sinusitis,RCRS）是 指虽然经过 FESS 手术后常规药物治疗三个月，仍然不能完全治愈的一类病人，约占 10-36%。 （一）对难治性鼻窦炎的疗效观察 方法：（1）病例来源：2004-2006 年经鼻内镜鼻窦手术后 2 年以上、长期迁延性鼻窦炎症、疗效评 定为未愈者 13 例。 （2）治疗方法：大环内酯药物（克拉仙）：250mg/天，连续口服超过 12 周（12-28 周） ，同