th1、th2细胞因子在慢性乙型肝炎的表达

Th1、Th2 细胞因子在慢性乙型肝炎的表达 目前的研究认为,乙型肝炎的发病与转归与细胞免疫机制密切相关,细胞免疫包括单核 巨噬细胞、细胞等参与的先天性细胞免疫和淋巴细胞参与的获得性细胞免疫。两 类细胞免疫的细胞都通过一系列细胞因子和受体的网络实现细胞免疫的调节功能。近年又 发现这些细胞因子与1/ 2 细胞亚型有密切关系。 1 概 述 1. 1 细胞 细胞即辅助性淋巴细胞,前体0 细胞可分化为1/2 两个优势亚型。1 亚类细胞促进细胞免疫,对细胞毒性细胞() 的功能有辅佐作 用;但2 亚类细胞则对 1 细胞有抑制作用,它抑制细胞免疫,增强体液免疫。在病毒性 肝炎感染中,1 类细胞有利于病毒的清除而2 类细胞主要与组织损伤及慢性化有关。 1 与2 都来自共同的前体细胞0,0 能分泌它们分泌的所有细胞因子。 1、2 细胞有其各自特异分泌的细胞因子和特异表达的细胞因子受体,如1 细胞 分泌-2 、-、- 等,2 分泌-4 、-5 、-6、-10 等,特 异性细胞因子受体如-12 、-18 、- 受体都只在1/2 的其中一种上 表达。 细胞因子分泌的变化总是与1/ 2 亚型的转换相伴随, 当1 或2 占优 势时,表现为其特异分泌的细胞因子水平变化,细胞因子反过来作为两类细胞的自分泌生长调 节因子促使0 向自身分化,抑制0 向对方分化。细胞因子水平和1/2 优势亚 型两者互相影响、互为因果。另外,还有研究发现抗原提呈细胞（)如树突细胞( )、 巨噬细胞等分泌的-1、 -12、-18 等细胞因子也作为细胞的生长调节因子 调节细胞的功能。 这些与细胞相关的细胞因子密切影响着对组织细胞的损伤,病毒清除和疾病 的慢性化,并为乙型肝炎的治疗提供新的靶点。 1. 2 细胞因子网络 细胞因子是由淋巴细胞和单核巨噬细胞产生的多肽类因子,具有 广泛的生物学活性,包括促进靶细胞的增殖和分化,增强抗感染和细胞杀伤效应,促进炎症过 程等。当病毒侵袭肝脏时,会激活机体的免疫系统,刺激巨噬细胞释放一系列细胞因子,各种 细胞因子在机体内构成统一的网络,相互协调又相互拮抗,保护机体,抵抗侵袭,保持机体正常 的免疫应答。如果某种细胞因子产生或其受体表达异常,无论是亢进还是缺乏,都会导致病理 性改变或加重炎症、坏死或促进炎症慢性化。 1 .3 参与肝脏疾病的细胞因子分类： 致炎细胞因子,如- 、-1 、-2、-18 等; 抗炎细胞因子,如-1 受体拮抗剂、可溶性 -1 受体 、受体和-10 等; 致纤维化细胞因子,如转化生长因子 (- )、血小板衍化生长因子、成纤维细 胞生长因子等; 抗纤维化细胞因子,如肝细胞生长因子、- 等; 参与坏死和凋亡的细胞因子,如、受体55 和75 及细胞死亡受体 (和)等。 1 .4 1 及2 细胞因子 +4 辅助性细胞按其产生细胞因子的模式和生物 功能的不同,将其主要分为两类,即1 和2,1 细胞主要产生-2、- 、 - ,介导细胞免疫,用于宿主的抗病毒免疫 ,包括的生成、自然杀伤( )细胞 2 的活化等,促进细胞免疫反应。2 细胞主要产生-4、-5 、-6、-10 和 -13,介导体液免疫,这些细胞因子可以抑制上述免疫效应器的功能,抑制1 因子的产 生,并促进体液免疫反应。1、2 细胞亚群之间的比例失衡是导致慢性乙肝发病的重 要因素。在正常情况下,二者处于平衡状态,当乙肝病毒() 感染后,1 细胞因子水平 降低,2 细胞因子水平升高,打破这一平衡,使感染得以持续存在。 2 细胞亚群、细胞因子与肝损伤 2. 1 肝细胞破坏机制 机体感染后,病毒在宿主细胞内复制,产生病毒蛋白,细胞 内的主要组织相容性复合体( - )类分子选择性地与之结合,并输送到细胞表面形成复 合物,此复合物被细胞特异性抗原() 所识别,激活 +8 细胞,产生穿孔素和颗粒酶, 将靶细胞破坏,这是引起肝细胞损伤的主要原因,也是机体清除细胞内病毒的主要机制。 感染初期特异性8+细胞能完全清除而不引起免疫损伤,随 4+ 细胞数目下降,特异性8+细胞数目减少、非特异性8+细胞却多,破坏 肝细胞引起肝脏损伤。 2. 2 慢性乙肝细胞亚群变化 慢性乙肝患者外周血中,T 细胞总数减少,4+细胞 减少,4+/ 8+值下降,+8 细胞上升,增加的 8+细胞一般认为主要是4 。 肝脏病理显示在汇管区、汇管周围区和肝小叶内,可见8+和4+淋巴细胞浸润,在碎 屑样坏死和灶性坏死区周围以8+淋巴细胞占优势,随病变加重,小叶内8+细胞增多。 慢性 HBV 感染患者 Th1 细胞数量和 Th1/Th2 细胞的比值明显低于正常人,以 HBV 慢性携带组 和慢性肝炎轻度组降低最为明显;而 Th2 细胞的数量(%)在慢性肝炎组则明显增加。T 辅助 细胞亚群的变化与肝功能和病毒复制指标的相关性不显著。 近年发现除感染肝细胞外,还感染外周血单核细胞() 。外周血单核细胞 包括细胞、细胞、巨噬细胞和细胞等。可选择性地侵犯亚群,使患者细胞 和体液免疫功能紊乱。病毒蛋白可通过直接或间接的途径破坏细胞,影响其数量和功能,如 近年来发现病毒蛋白通过损伤削弱细胞的功能,且以破坏1 为主,引起1 亚类细胞相关的细胞因子分泌失调,如-12 分泌失调。 2 .3 慢性乙肝细胞因子变化 检测各型慢性乙肝血清细胞因子水平 ,发现- 、-6 、-8、-1 水平明显高于正常对照组,且与丙氨酸氨基转移酶() 、 血清胆红素()升高呈正相关; 而- 、-2 产生相对减少,提示1 细胞因子水 平降低,2 细胞因子水平升高,使机体细胞免疫功能低下,它们不但与肝细胞损害、坏死程 度密切相关,而且在感染慢性化中也起重要作用 3 部分细胞因子变化与细胞亚群改变的关系 3. 1 -、-2表达与细胞亚群的变化 贾兆通等检测了 108 例慢性 乙肝患者血清可溶性白细胞介素-2 受体( -) 、淋巴细胞膜白细胞介素-2 受体( -2) 及细胞亚群等,显示慢性乙肝患者-2、8+细胞明显增高,- 2、4+、4+/ 8+比值明显降低,-2与-2、4+/8+比值 呈负相关,与8+呈正相关; -2与4+、4+/ 8+ 比值呈正相关,与+8 呈负相关。 3. 2 -2 、-6 变化与细胞亚群的关系 赵彩彦等7 对 74 例慢性肝炎、肝炎 肝硬化进行-2、-2、-6 和细胞亚群的测定,结果显示:-2 与 4+/ 8+比值、-6 与-2 呈正相关,而-6 与4+/8+比值呈显著 负相关,-2 与-2、-6 无相关关系。 3 .3 -2 与细胞亚群测定 闫峻等8对 68 例慢性乙肝血清 -12 水平及细 胞亚群进行测定,结果慢性乙肝-12 水平明显低于正常对照组,以慢性重型肝炎为最低, 4+ 细胞、 4+/8+比值明显降低,与血清-12 水平呈正相关,8+细胞明显 3 增高,与血清-12 水平呈负相关。 3 .4 - 与细胞亚群改变的关系 王九平等对 92 例慢性乙肝细胞亚群 - 、-2、-6 进行观察,结果显示4+细胞减低,8+细胞和血清 - 、-2、-6 水平明显增高。段国荣等对慢性肝炎- 及外周血 细胞亚群测定显示,在各期慢性肝炎中- 均明显增高。 4 细胞因子在乙肝发病机制中的作用 肝炎病毒等引起肝脏的病理损害,主要是由于抗肝炎免疫与肝细胞相互作用的免疫病理 机制参与,细胞执行特异性细胞免疫和免疫调节功能,+4 与+8 代表主要的细胞 亚群,正常情况下二者处于动态平衡,当二者发生变化时,导致细胞免疫功能下降和免疫调节 失衡。慢性肝病的细胞总数减少,+4 减少,+8 增加,+4 +8 比值降低,且与 -2、-6、-12 等细胞因子的改变有明显的相关性,示不同细胞因子的变化可影响 淋巴细胞亚群的改变,导致机体免疫功能紊乱,使感染慢性化。 4 .1 -2 对免疫功能的调节作用 -2 主要由+4()淋巴细胞分泌,受到抗原或有些分裂原刺激后,膜上出 现-1 ,-1 与此受体结合后,细胞即被激活,释放 -2,同时-1 作用于抑制性 细 胞毒性细胞(/),使其膜上出现 -2,该受体与 -2 结合后,激活的/ 分裂增殖为,发挥其杀伤病毒感染细胞的作用。-2 必须通过与-2 结合才 能参与免疫反应。 -2 具有多种免疫调节功能 ,处于免疫调节网络的中心环节,能促进细胞、巨噬细 胞、细胞的增殖分化,在调节细胞和诱导、细胞产生- 过程中扮 演重要角色。正常水平的-2 是维持4+ 、细胞、细胞、细胞正常功能的重 要条件。-2 降低的程度与病情严重程度相关。在慢性乙肝患者,(+) 组血 清-2 水平显著低于 (-)组,提示-2 与清除有关,-2 水平在某 种程度上反映了机体的细胞免疫状态,-2 降低的程度与病情严重程度相关。 4 .2 -2、-2对免疫功能的影响 -2是激活细胞的主要标志 ,也是衡量细胞免疫功能的重要标志之一,细胞、 细胞、细胞和巨噬细胞均能表达-2。 -2是活化淋巴细胞- 2 链成分,由细胞膜脱落入血循环,可作为循环中单核细胞活化的敏感定量指标,也可反映 某些组织或体液活性状态。 慢性乙肝患者血清 2水平明显升高,而-2表达明显降低,-2 在 体内具有双向免疫调节作用,一方面-2可以中和活化淋巴细胞周围的-2, 减弱 淋巴细胞的自分泌效应,还可作为一种转运蛋白与-2 结合 ,将其转运至远离-2 产生 的部位,延长-2 的半衰期 ,促使这些部位有足够的活化、增殖的效应细胞。-2 的 这一作用,有助于机体清除病毒、缩短病程、使疾病恢复; 而另一方面,-2是-2 依赖性免疫应答的拮抗蛋白,-2增高与-2 竞争性结合 -2,起封闭因子的 作用,抑制-2表达和减少机体的自分泌效应 ,抑制细胞克隆扩增,高水平的- 2还可影响细胞功能和血清免疫球蛋白的含量,减低细胞活性,降低机体免疫功能,使 肝炎病毒感染持续存在,病情反复或加重。 4. 3 - 与免疫应答 - 是由数种具有免疫活性的细胞 (包括、巨噬细胞等 )产生的一种重要的 细胞因子,- 能直接增强细胞杀伤病毒感染细胞或肿瘤细胞,除有抗病毒和抗肿 瘤作用外,更重要的是对免疫应答的调节作用。 - 可使 类抗原在肝细胞膜上表达,而且与剂量有关,杀伤肝细胞 具有双重识别效应,需同时识别肝细胞表面的及-类抗原,只有表达 4 -类抗原的病毒感染肝细胞才能被杀灭 ,故- 在杀灭病毒感染的肝细胞 中具有重要作用,- 诱发不足 ,将导致病毒不能被清除,感染慢性化,慢性乙肝N- 减少的原因可能与感染使产生- 的活性细胞功能改变,造成- 的 诱生障碍14。-2 水平低下 ,- 产生减少的同时,巨噬细胞合成-1 可能下降, 被激活减少,-2 水平进一步下降 ,-2 表达不足 ,难以被激活或激活的 数量减少,病毒复制活跃,感染难以控制,因此-1、-2 、N- 之间构成的免疫调 节网络在慢性乙肝患者的发病中起着重要作用。 4 .4 - 与免疫调节 - 是由单核巨噬细胞系统产生的一种重要的细胞因子,在正常情况下它在体内 浓度很低,具有调节免疫应答、促进细胞生长分化等多种功能,可引起肿瘤细胞坏死,是机体 抵抗力的重要介质,具有类似干扰素的抗病毒作用。 - 能促进肝细胞表面 -、类抗原的表达 ,直接杀伤已经感染乙肝病毒 的肝细胞,吸引和激活免疫细胞损害肝细胞,分泌型- 主要介导靶细胞坏死,膜型 - 主要介导靶细胞凋亡。 在肝损伤早期,通过激活核转录因子(- )触发其他细胞因子(-6 、-8 等) 或黏附分子(细胞间黏附分子 )从而使肠腔渗透性增加和氧自由基 ()产生,加重炎症和 损伤。 - 杀伤病毒感染的靶细胞 (4 细胞)是4 细胞减少的原因之一,4 数量减少 可使-2 产生减少。 - 在各型肝炎中明显升高 ,且慢性活动性肝炎肝内巨噬细胞 分泌合成- 的能力明显高于慢性迁延性肝炎 ,故过多的- 在慢性肝炎发病中 是有一定作用的,且水平高低与病情有关。 45 -1 与免疫调节 -1 主要由淋巴细胞、巨噬细胞和血小板分泌 ,组织间质细胞对其也有不同程度 的表达。-1 是体内广泛存在的一种多功能生长调节因子,也是肝纤维化发生的主要 细胞因子。慢性乙肝由于肝组织的炎性反应,被激活的肝脏间质细胞大量表达- 1,-1 既有促进肝脏纤维组织沉积的作用也有免疫抑制作用,免疫抑制作用表现在 抑制细胞增殖、抑制成熟,抑制-2、- 等细胞因子的产生、抑制多型 核细胞和血管内皮的炎性反应等,淋巴细胞是分泌- 1 的主要细胞,- 1 与 淋巴细胞之间相互抑制、互相协调,慢性乙肝由于其他途径来源的-1 的增多,此 平衡被打破,-1 对淋巴细胞的抑制作用增强 ,影响细胞免疫功能,可能是复 制活跃或不能被清除体外的原因之一。 46 其他细胞因子与免疫调节 4.6 .1 -6 -6 由多种活性细胞(细胞、细胞、单核 巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等 ) 分泌,是一种具有多向性生物学效应的细胞因子,在正常生理状态下可调节免疫机能。免疫组 化研究证实肝炎病毒感染后肝内大量单核巨噬细胞浸润,枯否细胞增生,-2、-6 阳性细胞数增多,提示肝炎病毒可直接刺激机体免疫活性细胞分泌大量-6、-2 , 是其血清水平增高的根本原因。-6 为各种细胞对 -1 及反应的产物,其水平高 与-1 及有一定相关性。 4 6 2 -8 -8 又称中性粒细胞趋化因子 ,由- 诱导的肝细胞和枯否细胞产生 ,具有刺激 中性粒细胞趋化和溶酶体释放的作用。感染可诱导肝细胞合成大量-,后者 又可诱导肝细胞合成大量-8, 促进肝内的炎性反应,而致肝细胞损伤。 4. 6. 3 -10 -10 是一种重要的抗炎细胞