4.)二等奖(临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践)

临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践 黄琳 李玉珍 北京大学人民医院药剂科，北京，100044 摘要 目的：临床药师通过参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗中毒解救治疗的药学实 践，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。方法：临床药师根据患儿的病情变化，提供咨 询意见，与临床医师协商，制定针对性的治疗方案并随时调整。结果：经过反复的亚叶酸 钙和血液净化治疗，终于有效降低患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，成 功挽救患儿生命。结论：临床药师参与临床治疗实践，有利于及时发现和有效处理患儿的 不良反应，并提高药物治疗水平。 关键词 甲氨蝶呤；中毒；解救；临床药师 Pharmaceutical practice conduct by clinical pharmacist involved in treatment of high-dose methotrexate intoxication Huang Lin, Li Yuzhen Department of Pharmacy, Peoples Hospital, Peking University, Beijing, 100044 Abstract Objective: To optimize the therapeutic regimen with clinical pharmacist participation for the treatment of high-dose methotrexate intoxication in childhood acute leukemia. Methods: Clinical pharmacists provided advice, and consulted with clinicians to develop targeted treatment programs. Results: After multiple doses of leucovorin and blood purification therapy, the plasma MTX concentrations was finally successfully controlled in children with serious adverse reactions. Conclusion: The clinical pharmacists are involved in clinical treatment practice, and are conducive to the timely detection, treatment of patients with adverse reactions, and improve the level of drug treatment. Key words methotrexate; intoxication; rescue; clinical pharmacist 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是常用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤、异 位妊娠、绒癌以及多种自身免疫性疾病的抗代谢类抗肿瘤药。尤其是大剂量甲氨蝶呤的应 用对降低儿童急性淋巴细胞性白血病髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要 作用。MTX 通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活力，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响 核酸与蛋白质的合成。由于 MTX 毒性的选择性差，除对肿瘤细胞产生毒性外，对所有快速 分裂的正常细胞如肠道上皮细胞、口腔粘膜细胞和骨髓细胞也有严重的毒性 1。因此，临 床使用大剂量 MTX 化疗，容易出现严重的不良反应，甚至危及生命。那么，如何在保证 MTX 疗效的前提下，快速、有效地拮抗 MTX 的毒性，减少严重不良反应的发生，一直都是 临床工作亟待解决的问题。作为临床治疗团队中的一员，我院儿科临床药师充分发挥药学 专长，积极参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤中毒的解救治疗，优化选择有利于患儿药 2 物治疗的方案。本文对我院临床药师参与 1 例大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践过 程进行总结分析，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。 1 病例摘要 患儿男，10 岁，39kg，138cm。11 个月前因颈部肿物 2 个月来院就诊。既往史：平素 体健，否认食物及药物过敏史。入院后经淋巴结和骨髓活检，确诊为淋巴瘤白血病 B 细胞 型。给予诱导化疗骨髓完全缓解，后继续巩固化疗。已按化疗方案化疗 11 次，其中应用大 剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HDMTX）8 次，平均剂量为 3.21 g (3.0 g 3.4 g），均未出现排泄延迟情况。本次按计划在外院化疗（2011 年 2 月 14 日）。化疗前 查体未见明显异常，实验室检查肝肾心功能及电解质大致正常，给予碳酸氢钠片口服碱化 尿液至 pH7。化疗 MTX 总剂量 3 g，其中 1/3 总量入 100 ml 液体 30 min 内静脉滴入，余 量 MTX 于 23.5 小时内均匀滴入，同时三联鞘注 Dex 5 mg + Ara-C 36 mg + MTX 10 mg， 小壶给予长春新碱 1.8 mg，地塞米松 5 mg 2 次/d，并予以水化、碱化治疗。于 25 h 开始 亚叶酸钙解救，给予 15 mg 静脉滴注，每 6 小时 1 次。化疗后，患儿精神食欲差，恶心呕 吐，抽搐一次，持续 10 分钟，给予安定后缓解，MTX 24 小时浓度为 75umol/L，MTX 42 小 时浓度为 9.5umol/L，考虑 MTX 中毒，为进一步诊治收入我院。查体：体温 36.8，脉搏 88 次/分，呼吸 20 次/分，血压 120/60mmHg。神志清楚，全身皮肤粘膜无苍白，浅表淋巴 结未及肿大，咽无充血，双肺呼吸音清，心率 88 次/分，律齐。腹部平坦，肝脾肋下未及， 肠鸣音 4 次/分。神经系统查体未见异常。实验室检查血常规及凝血功能大致正常，复查 MTX 45 小时浓度为 10.30umol/L，生化：总胆红素 27.2umol/L，葡萄糖 8.65mmol/L，余大 致正常。急诊八项：Ca 1.85mmol/L，K 2.87mmol/L，Cl 94mmol/L，余大致正常。入院诊 断：（1）淋巴瘤白血病 B 细胞型缓解期；（2）甲氨喋呤药物中毒。 入院后立即给予充分水化；碳酸氢钠碱化尿液；呋塞米利尿，40mg 静脉滴注，每 12 小时一次；大剂量亚叶酸钙解救，360mg 静脉滴注，每 6 小时一次；托烷司琼（赛格恩） 止吐，5mg 静脉滴注，每 8 小时一次。同时，为加速 MTX 及其代谢物排出体外，联系肾内 科对患儿进行血液灌流治疗。于 HDMTX 化疗后 48 h、72h 分别给予活性炭柱血液灌流治疗， 通过股静脉置管为血管通路，肝素抗凝，透析中血流速度为 90-110ml/min，时长 2 小时。 监测 MTX 血药浓度的变化，MTX 66、90、162、186 小时浓度分别为 3.49mol/L、2.10mol/L、0.54mol/L、0.39mol/L。患者住院期间前 5 天全天液体总入 量分别为 4250ml、4870ml、5920ml、6390ml、5660ml；前 5 天尿量分别为 3000 ml、4400 ml、3900 ml、6100ml、4400ml。期间复查两次尿液 pH 为 7.0 和 7.5。患儿入院后第一天 晚 10 时许出现手足抽搐，给予静脉补钾、补钙，并肌注鲁米那镇静治疗后好转。 2 治疗方案分析与建议 该患儿转入我院后，儿科临床药师和医生一起，分析患儿病情，制定治疗方案。大剂 量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病，临床上可以通过充分水化、利尿、碱化尿液、保持双通 道静脉滴注、监测血药浓度、合理使用四氢叶酸钙解救和加强口腔、肛门的护理等措施， 降低 MTX 的毒性作用。该患儿本次使用的 MTX 剂量 3g（2.5g/m 2）为以往用过的剂量，化 疗前肾功能正常，化疗期间给予了相应的预防和解救措施，但化疗后患儿仍出现恶心、呕 吐、抽搐等症状， 24、42、45 小时血药浓度分别为 3 75umol/L、9.5umol/L、10.30umol/L，考虑为甲氨喋呤延迟排泄引起的药物中毒。 患儿给予常规解救治疗后，42 小时血药浓度下降不理想，45 小时再次升高，无下降趋 势，且临床症状加重。因此，临床药师建议，在加强充分水化、利尿、碱化尿液和大剂量 亚叶酸钙治疗的基础上，尽快联系肾内科，进行血液净化治疗，加快药物排泄，减轻中毒 症状。同时，由于血液净化方式种类繁多，临床药师结合 MTX 分子量、药代动力学等特点， 建议有针对性地选择血液灌流或血液灌流联合高通量血液透析治疗。 该患儿于 HDMTX 化疗后 48h 给予活性炭柱血液灌流治疗 2 小时，MTX 血药浓度迅速下 降，由血液灌流前（化疗后 45h）10.30umol/L 降为灌流后（化疗后 66h）3.49mol/L。为 稳固病情，防止血药浓度反弹，72h 再次行血液灌流治疗。经过 6 天综合治疗，患儿症状 好转，MTX 血药浓度逐步下降，186h 为 0.39mol/L。 此外，药师建议，还可选用口服活性碳或离子交换树脂消胆胺，增加药物的非肾途径 排泄；选用脱氧胸苷可选择性地保护正常细胞，减低正常细胞受 MTX 抑制 DNA 合成的影响， 加强 MTX 对肿瘤细胞 RNA 及蛋白质合成的抑制。 3 讨论 3.1 针对患儿病情制定治疗方案 MTX 是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似。在叶酰聚谷氨酸合成酶的作 用下，MTX 分子的谷氨酸残基逐个连接上谷氨酸（达到 26 个），形成 MTX 多谷氨酸盐 （MTXPG）。MTX 及 MTXPG 通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶活力，阻止二氢叶酸还原为四 氢叶酸，影响核酸和蛋白质的合成。其不仅作用于肿瘤细胞，同时也作用于增殖旺盛的细 胞和组织，如黏膜细胞、骨髓造血细胞等，导致骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性、 神经毒性等不良反应 2。与 HDMTX 的毒性密切相关的是 MTX 一定浓度下的暴露时间而不是 MTX 的峰浓度 3。 HDMTX 在 ALL 患儿中呈二室一级消除药动学模型。短暂时间内静脉注射大量 MTX，血药 浓度很快达到 10-3mol/L，血浆蛋白结合率约为 50%，约 76%体液有该药分布。三个中间半 衰期分别为 0.75，3.49 和 26.99 小时，而在第三个中间半衰期波动范围较大（6-69 小时） 。消除第一相代表药物的分布，第二相主要为肾清除，而第三相则与药理性第三空间消除 有关。MTX 及毒性代谢产物主要经肾脏排泄，当肾功能正常时，肾清除率 24-30 小时内可 达 80-95%。当肾功能损害或存有第三空间如腹水、胸水等，会造成 MTX 的蓄积，清除减慢。 椎管内注射 MTX 可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长 4。MTX 在不同患者体内 代谢过程存在着很大的个体差异，尤其是排泄。据报道 MTX 排泄延迟的发生率为 12.1%， 且与用药方式和剂量无关，排泄延迟的发生可能大大增加 MTX 不良反应的发生 2。目前对 于 HDMTX 的 PK 参数的影响因素及其影响方式尚无统一结论。 应用大剂量 MTX 抑制肿瘤细胞生长时，可以从细胞内、细胞外两种途径实施解救。一 方面，针对 MTX 作用机制，在适当的时候，外源性地给予四氢叶酸类似物亚叶酸钙对抗 MTX 作用，进行细胞内解救。另一方面，针对 MTX 血清稳态浓度维持时间，通过加快肾脏 排泄、实施血液净化技术以及增加非肾途径代谢，尽早尽快地降低血药浓度，进行细胞外 解救。 MTX 及毒性代谢产物主要经肾脏排泄，其溶解度决定于体液的 pH 值，尿中 pH7 时的 4 溶解度是 pH5.5 时的 10 倍 5，故化疗后的充分水化、碱化、利尿对 MTX 的排泄非常重要。 本病例中，患儿给予常规解救治疗包括充分水化、利尿、碱化尿液和大剂量亚叶酸钙后， 42 小时血药浓度下降不理想，45 小时再次升高，无下降趋势，且临床症状加重，考虑存在 MTX 延迟排泄。此时，单纯依靠患儿肾脏途径难以达到期望的排泄速度。因此，在常规解 救基础上，结合 MTX 分子量和药代动力学特点，尽早选用有效的血液净化治疗对改善患儿 病情十分重要。 MTX 为脂溶性药物，血浆蛋白结合率约 50%，分子量 454.4。血液透析依赖半透膜两侧 的溶质浓度差所产生的弥散作用进行溶质清除，适用于分子量 500 道尔顿以下、低蛋白结 合率的药物，清除速率与分子量成反比，由于 MTX 分子量较大，水溶性差，组织高分布， 常规血液透析很难达到预期清除效果。血浆置换实际应用时限于与血浆蛋白结合率高且牢 固的毒物，而 MTX 的蛋白率仅为 50%。因此使用常规血液透析和血浆置换均不能完全清除。 高通量血液透析则利用高分子聚合物膜，具有很高的扩散性能和水力学通透性, 能有更多 的且分子量更大的溶质从血液移至透析液中。血液灌流是通过具有广谱解毒效应或固定特 异性配体的吸附剂如活性炭、树脂清除血液中的内源性或外源性致病物质 6, 7。由此可见， 以血液净化技术清除体内高浓度 MTX 时，应在患者耐受的情况下尽量进行长时间、高通量 的血液透析，并联合血液灌流等血液净化手段。国外对于类似的病例，通过单用或联合血 液透析、血液灌流、血浆置换等方式进行治疗的均有报道，其成功病例多为高通量血液透 析或高通量血液透析联合血液灌流（活性炭罐滤过）及血浆置换等 8-10。 HDMTX 给药时，MTX 可以透过血脑屏障，且随着 MTX 血药浓度增高、停留时间延长，脑 脊液中 MTX 量也随之增多，可能出现中毒性脑病 8。本例患儿抽搐两次，但实验室检查显 示 Ca 1.85mmol/L，K 2.87mmol/L，静脉补钾、补钙，并肌注鲁米那镇静治疗后好转，因 此低钙血症引起抽搐可能性大。若出现中毒性脑病，国外文献报道，多采用脑脊液引流、 脑脊液置换、侧脑室引流、鞘内给予亚叶酸钙和激素等方法治疗 11。 3.2 临床药师与医生合作，共同发挥治疗团队的作用 在药物治疗过程中，临床药师与医师密切合作，利用自身药学知识丰富的特点，帮助 医生尽早识别药物不良反应，提供有效的解救方法，减低药物对患者的危害。本例用药过 程中药师提示医生，患儿可能存在 MTX 延迟排泄，并结合 MTX 分子量、药代动力学等特点， 建议有针对性地选择血液灌流或血液灌流联合高通量血液透析治疗。在加强充分水化、利 尿、碱化尿液和大剂量亚叶酸钙治疗的基础上，经过反复的血液灌流治疗，终于有效降低 患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，成功挽救患儿生命。 临床广泛应用大剂量甲氨蝶呤治疗急性白血病，患儿出现药物延迟排泄可能性不容忽 视。该患儿成功解救后，临床药师收集近半年内 2 例类似病例，与医生、护士一起展开病 例讨论，并进行小讲课，分享有关 MTX 作用机制、药代动力学、不良反应以及中毒解救方 面的知识，最大限度地保障患者用药安全。 参考文献： 1. 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