中国心脑血管疾病的早期预防叶酸应用研究进展

中国心脑血管疾病的早期预防 -叶酸应用研究进展 北京大学第一医院 霍勇 Stroke is more common than MI in Hypertension -Analysis based on 11 Major Randomized Intervention Trials STOP-1 SHEP STONE* SYST-EUR SYST-CHINA* HOT CAPPP STOP-2 NICS NORDIL INSIGHT 1991 1991 1996 1997 1998 1998 1999 1999 1999 2000 2000 76 72 67 70 67 61 53 76 70 60 67 1627 4736 1632 4695 2394 18790 10985 6614 414 1088 6575 82 269 52 124 104 294 340 452 20 355 141 53 165 4 78 16 209 327 293 4 340 138 Year of Publication Average age (yrs) No.patients randomized No. strokes No. MI Study Acronym Total 2233 1627 1.37 Blood Pressure 2001; 10: 190-2 * Studies were conducted in China Stroke:MI ratio 1.54 1.63 13.00 1.58 6.56 1.41 1.04 1.54 5.00 1.04 1.02 心脑血管疾病危险因素之异同 对比观察 美国 中国 脑卒中导致死亡 5位 第 2位 脑卒中：冠心病 1： 2 5： 1 高血压 23% 18.8% 高胆固醇血症 25% 3% 糖尿病 7% 4% 血浆 Hcy水平 约 8-10mol/L 约 12 15mol/L 血浆叶酸水平 约 23nmol/L 约 12nmol/L BMJ,2002;325;1202-1206 血浆 Hcy与心脑血管事件关系的 meta分析 Circulation 1999;99:178-182;JANA.2004;7:11-24 ; Clin chem. Med 2003;41:1392-1403; Circulation. 2006;113:e409-e449 Hcy升高的界定 随 Hcy升高，心血管事件风险线性升 高；没有安全下限； 只要降低 Hcy， 患者均可获益，因而 目前已进行的临床研究均未对 Hcy进 行严格的入组限定； AHA 认为高危人群 Hcy=10 mol/L 需进行治疗； 德国、澳大利亚、瑞士 Hcy协会（ DACH-LIGA） 建议 Hcy10mol/L为 Hcy 升高； 依据上述建议和我们研究结果，我们 认为至少在高血压人群中将 Hcy升高 定义为 Hcy=10 mol/L是合适的。 我国 Hcy平均水平高于西方人群 基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者 HCY、 叶酸、 B12、 B6基本处于正常水平； Indians： 血浆同型半胱氨酸水平 19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率 77%; Chinese： 血浆同型半胱氨酸水平 15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率 74.8% N Engl J Med. 2006； 13:206 Hcy升高加重高血压病人心脑血管并发症危险 0 5 10 15 20 25 30 对照 胆固醇 吸烟 高血压 空腹 Hcy不升高 空腹 Hcy升高 危险因素 Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781. 相对危险度 (血管疾病 ) 我们的研究资料：高 Hcy增加中国人群心 脑血管事件、脑卒中的风险 研究目的： 评价我国人群高 Hcy与心 脑血管事件的关联 高血压与高 Hcy对心脑血 管事件的联合作用 MTHFR基因型、高 Hcy血 症对心脑血管事件发生的 修饰作用 方法： 巢式病例对照 人群：安庆地区， 39165人 平均随访期： 6.2年 病例：随访中发生心脑血 管事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、 入组时间进行配对 我们的研究 ：高血压与高同型半胱氨酸对脑卒中发 生的联合作用 P0.001 P=0.001 P0.001 P=0.002 研究目的： 评价我国人群高 Hcy与心 脑血管事件的关联 高血压与高 Hcy对心脑血 管事件的联合作用 MTHFR基因型、高 Hcy 血症对心脑血管事件发生 的修饰作用 方法： 巢式病例对照 人群：安庆地区， 39165 人 平均随访期： 6.2年 病例：随访中发生心脑血 管事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、 入组时间进行配对 Huo Y et al. 2007 (paper under review) 谷物中叶酸强化研究 叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间： 1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家 /地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年 每年下降 0.3； 1999 2002年 每年下降 2.9（ P 0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年 每年下降 1.0； 1999 2002年 每年下降 5.4（ P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低 Hcy能够降低脑卒中死亡 Circulation. 2006;113:1335-1343. 北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（ 男性） Circulation. 2006;113:1335-1343. （男性）（男性） 北美食品中强制添加叶酸显著降低脑卒中死亡率（ 女性） Circulation. 2006;113:1335-1343. 4项大型双盲对照试验结果总结 NORVIT： 结果阴性，但脑卒中终点事件在 4组中仅 98例，把握 度低，观察时间短 VISP： 总体上没有发现叶酸对脑卒中具有保护作用。 采用基线 B12矫正后发现叶酸对主要终点下降 20% HOPE2： 叶酸使脑卒中风险降低 25% 林县研究： 叶酸减少总体脑血管病死亡 37% 叶酸显著减少男性脑血管病死亡 58% 补充叶酸预防脑卒中疗效：荟萃分析 目标研究的标准筛选流程目标研究的标准筛选流程 308项备选 相关目 标 文献 PubMed (1966Jan-2006July-2007Apr) 15项 全文 评选 目 标 文献 Randomized Controlled Trails 8 项纳 入 荟 萃分析目 标 文献 文献摘要 审查 除外 293 项 （非随机 对 照 试验设计 、非心血管 观 察 结 局、 干 预 措施没有叶酸（ 盐 ） 终 点例数 审查 除外 7项 重复 报 道 项 ；非 脑 血管病 终 点 报 道 项 ； 中 风发 病例数 过 少 项 Liem et al 593 Lonn et al 5522 Bonaa et al 2815 Zoungas et 315 Wrone et al 510 Righetti etal 88 Mark et al 3318 Toole et al 3680 荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效 Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82 药物基因组学 /治疗个体化： MTHFR C677T多态性位点与高血压的联合作用 P0.001 P0.001 P=0.004 MTHFR C677T： TT型单独存在 没有临床意义 高血压升高脑 卒中风险 TT型合并高血 压脑卒中风险 大大升高 Huo Y et al. 2007 (paper under review) IIa期试验设计 MTHFR C677T与基线 tHcy和叶酸水平 P=0.001 P=0.004 P=0.000 P=0.000 TT基因型病人 tHcy水平 显著高于 CC/CT病人 TT基因型病人叶酸水平显 著低于 CC/CT病人 II期临床试验 P0.01 P0.01 P0.01 P0.05 依那普利与叶酸联合用药降压和 降 Hcy同时有效、降压或降低 Hcy有效和降低 Hcy水平均显著 优于单用依那普利组 傅佳等 .中华医学杂志 2008,审校中 IIa期临床试验结果 基因多态性对依那普利叶酸片的修饰作用 TT基因型病人采用依那普利叶 酸降低 tHcy显著高于 CC/CT病 人 依那普利叶酸片疗效在纯合突变 TT型病人显著优于野生 CC型病 人 降压或降 Hcy II期临床试验