规范acs抗血小板抗凝治疗

规范 ACS 抗血小板、抗凝治疗 卫生部中日友好医院 王 勇 郑金刚 血栓栓塞性疾病是人类的主要死亡原因 3例死亡事件中就有 1例由于动脉粥样硬化血栓形成 概论 全球快餐业巨头 麦当劳公司 董事 长兼首席执行官 吉姆 坎塔卢波 在当地时间 4月 19 日凌晨死于心脏 病突发，享年 60 岁。 中国日报网站消息 ： 这些都是曾经熟悉的面孔 侯耀文艺术人生谢幕 不稳定型 心绞痛 心肌梗死 缺血性卒中 /TIA 严重下肢缺血 间歇性跛行 心血管死亡 ACS 动脉粥样硬化 稳定型心绞痛 / 间歇性跛行 动脉粥样硬化和血栓形成是一种全身性疾病 血栓形成 动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程 年龄增长 正常 脂纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破裂 /裂纹和血栓形成 心肌梗死 中风 严重下肢缺血 无临床特征 心血管死亡心绞痛 TIA 间歇性跛行 1Thom T, et al. Circulation. 2006;113:85-151. 2Fox KAA, et al. Heart. 2004;90:603-9. ACS疾病谱 心肌梗死 (MI) STEMINSTEMIUA 死亡的 风险 : 58%2 1215%2 (6个月 ) NSTE ACS ACS的病理生理 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 非闭合性 血栓 (不稳定性心绞痛 / 非 Q波性心梗 ) 阻塞性血栓 (Q波性心梗 )斑块 破裂 血栓 动脉粥样硬化 血栓形成 血栓形成 凝血酶 纤维蛋白 血 栓 血小板聚集 糖蛋白 IIb/IIIa构像变化，激活 血栓素 A2 胶 原 ADP 高胶原高胶原 Xa因子 组织因子 血浆凝血瀑布 凝血酶原 纤维蛋白原 抗血小板药物与抗凝药物 种类及作用机制 抗血小板、抗凝药物的作用位点 凝血酶 纤维蛋白 血 栓 血小板聚集 糖蛋白 IIb/IIIa构像变化，激活 血栓素 A2 胶 原 阿司匹林 ADP 氯吡格雷 高胶原高胶原 糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂 Xa因子 Bivalirudin 水蛭素 肝素 低分子肝素 抗凝 血酶 组织因子 血浆凝血瀑布 凝血酶原 纤维蛋白原 抗凝 血酶 环氧化酶抑制剂： 阿司匹林 ADP受体拮抗剂： 噻氯匹定、氯吡格雷 GP b/ a受体拮抗剂： 阿昔单抗 埃替非巴肽 替罗非班 临床常用抗血小板药物 阿司匹林作用机制 阿司匹林 氯吡格雷 ASA COX ADP ADP C 胶原 /凝血酶 TXA2激活 TXA2 GPllb/llla (纤维蛋白原受体 ) 通过选择性与 ADP受体不可逆结合阻断血小板聚集 也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集 氯吡格雷 阻断 ADP受体 噻氯匹定 ADP受体抑制剂 副作用大： 血小板减少性紫癜（ 0.03-0.063%) 中性白细胞减少症 (2.4%) 二线用药 GP b/ a受体拮抗剂 血小板粘附、激活、聚集和释放导致血小板血栓形成 血小板 纤维蛋白原 斑块破裂 GP IIb-IIIa 血管壁 糖蛋白 b/ a是血小板聚集的 共同通路：使相邻血小板经配体 连接起来，形成聚集 抗凝药物 间接凝血酶抑制剂 抗凝血酶 依赖：肝素、低分子肝素 直接凝血酶抑制剂 水蛭素 凝血酶生成抑制剂 因子 Xa抑制剂、因子 IXa抑制剂 重组内源抗凝剂 活化的蛋白 C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 维生素 K依赖性抗凝剂：华法林 抗 凝 肝素 低分子肝素 肝素与低分子肝素 分级分离方法和确切的制造过程导致不同的分子量分布 Mw (Da) 分级分离方法 Enoxaparin-钠 3500-5500 -抽取裂解 - 碱 Nadroparin-钙 3600-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Reviparin-钠 4500-5000 脱氨基裂解 亚硝酸 Dalteparin-钠 5600-6400 脱氨基裂解 亚硝酸 Tinzaparin-钠 5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-钠 6000-6700 脱氨基裂解 硝酸异戊酯 UFH 5000-30000 从猪或者牛组织中抽取 UFH/LMWH 作用机制 UFH and LMWH 抗凝血酶 UFH/LMWH戊糖序列 +抗凝血酶 a - a 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 纤维蛋白聚合物 纤维蛋白 a - ACS与抗血小板、抗凝治疗 STEMI与抗血小板、抗凝治疗 STEMI ASA+溶栓 (链激酶 )治疗 ISIS-2 Collaborative Group. Lancet 1988;2:349-60 17187例 RCT比较 安慰剂 : 588/4300 (13.2%) 00 血 管 性 死 亡 的 累 积 病 例 数 随机分组后的天数 7 14 21 28 35 100 200 300 400 500 600 ASA: 461/4295 (10.7%) SK: 448/4300 (10.4%) SK ASA: 343/4292 (8.0%) 加用阿司匹林后溶栓治疗有效率 STEMI 氯吡格雷治疗 n=1752 n=1739 Sabatine et al. NEJM 2005; 352: 1179 主要终点 : 动脉闭塞 /出院前发生死亡 /心梗 氯吡格雷 安 慰 剂 PCI-CLARITY 15.0 36% Odds Reduction 0 7 14 21 280 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Days (up to 28 days) 氯吡格雷 (7.5%) 安慰剂 (8.1%) 死亡率 % STEMI 氯吡格雷治疗 p=0.03 COMMIT研究 Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation (CREATE ) 低分子肝素在 STEMI中的应用 Effects of Reviparin, a Low-Molecular-Weight Heparin, on Mortality, Reinfarction, and Strokes in Patients With Acute Myocardial Infarction Presenting With ST-Segment Elevation JAMA. 2005;293:427-435. 15570例 ST段抬高或新发左束支 MI 早期 Reviparin（ LMWH诺易平 ) 治疗 观察 7天和 30天死亡、再梗、卒中等 CREATE研究 Reviparin减少死亡率和再梗率 副作用事件无明显升高 STEMI 抗血小板治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南 类 : 无论是否接受溶栓再灌注治疗 , 均需在 阿司匹林基础 上联合 氯吡格雷治疗 (口服 75 mg/d)(证据水平 A) 氯吡格雷至少应用 14天 (证据水平 B) 拟行 CABG者应于术前至少 5天 (最好 7天 )停用氯吡格雷 ,除非 紧急血运重建的益处超过出血的风险 (证据水平 B)。 a类 : 75岁以下的溶栓治疗患者或未接受再灌注者 ,应口服氯吡格雷 负荷剂量 300 mg。 应 长期 (如 1年 )接受氯吡格雷 (75 mg/ d)治疗 。 (证据水平 C) STEMI PCI术后抗血小板 阿司匹林 162-325mg Qd（出血风险较大： 75-162 mg） 金属裸支架：至少 1个月 雷帕霉素支架：至少 3个月 紫杉醇支架：至少 6个月 75-162mg Qd 长期 氯吡格雷 DES：如果没有高出血风险， 75mg Qd至少 12个月 BMS： 75mg Qd至少 1个月，最好持续用药 12个月 （高出血风险者，氯吡格雷至少使用 2周） 抗凝方案： UFH 60U/kg（最大 4000U），随后 12 U/kgh ,最大 1000 U/h, APT为正常值的 1.5-2.0倍 依诺肝素 75岁： 30mg iv； 15分钟后， 1.0mg/kg Q12h 皮下 75岁：无需 iv； 0.75 mg/kg Q12h 皮下 肌酐清除率 30ml/min： 1.0 mg/kgd 皮下 磺达肝癸钠 2.5mg iv； 2.5mg Qd皮下 溶栓、再灌注治疗者应至少接受 48小时抗凝治疗 (证据 C)， 最好于住院期间一直使用 ,最长 8天 ( 类，证据 A) 未行再灌注治疗的 STEMI患者应接受抗凝治疗 (非 UFH方案 ), 疗程不超过 8天 (a 类 ,证据 B)。 STEMI 抗凝治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南 对于已接受抗凝、拟行 PCI的患者 ,推荐三种方案 : 术前使用 UFH者： 继续 UFH,但需考虑到 b/a 受体拮抗剂的协同抗凝效应 ; 也可应用比伐卢定 (证据水平 C)。 术前使用依诺肝素者： 距最后一次皮下注射的时间 8小时 ,无需额外给药 ; 介于 8-12小时 ,静脉给予依诺肝素 0.3 mg/kg(证据水平 B)。 术前使用磺达肝癸钠者： 在使用其他具有抗 a 活性的抗凝剂时应考虑是否已使用 GPb /a 受体拮抗剂 (证据水平 C)。 STEMI-PCI 抗凝治疗 2007 ACC/AHA ST段抬高心肌梗死诊疗指南 STEMI合并房颤、房扑或左心室血栓 1.推荐在应用阿司匹林和氯吡格雷的基础上合用华法林（ I类 推荐，证据水平 A）； 2.同时使用小剂量的阿司匹林（ 75mg 81mg/d）和氯吡 格雷 75mg/d； 3.出血风险会增加，应加强监测使 INR控制在 2.0 2.5（证 据水平 B）。 NSTE-ACS 抗血小板、抗凝治疗 阿司匹林显著降低 NSTE ACS患者的 死亡或心梗发生率 4项随机研究的 Meta分析： 死亡 /心梗相对降低 53 ECS NSTEACS guideline 2007. VA 83 Caims 85 Theroux 88 RISC 90 总计 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 累计的危险比 3 6 9 随访月数 P.001 N = 12,562 0 12 RRR 20% 氯吡格雷 长期治疗（ 1年） 降低再发心肌梗死或心血管死亡的风险 终点：心肌梗死或心血管死亡 获益在用药数小时内即可出现 ，并在 12月内持续增加 安慰剂 + 阿司匹林 氯吡格雷 + 阿司匹林 CURE：氯吡格雷降低 NSTE-ACS患者 1年事件率 未发生事件率 第 31日至 12月的数据，不包括第 0 30日的缺血事件 RR 0.82（ 0.70 0.95） P 0.009 P=0.009 于整体药物治疗期间（ 12个月），氯吡格雷降低相对危险性 18 CURE. NEJM 2001; 345: 494 CURE 氯吡格雷对药物治疗者和 PCI者的疗效一样显著 药物治疗（ 64% ） 介入治疗（ 36% ） 相对危险下降 18% 心血管死亡 心梗 卒中 相对危险下降 20% 心血管死亡 心梗 卒中 Fox KAA et al. Circulation. 2004;110:1202-1208. NSTE ACS 氯吡格雷 Montalescot G et al.ALBION study. JACC 2006;48:931-8 600mg负荷剂量在服药 2小时后即达到 300mg5小时后的血小板抑制率 症状出现， ACS诊断 NSTEMI的治疗： 2007年 ACC/AHA和 ESC指南：基于危险评估 ,分层治疗 危险分层（ TIMI、 GRACE评分） 低危 高危 保守治疗 有创性治疗 (PCI/CABG) UA/NSTEMI 抗血小板治疗 可能为或明确 UA/NSTEMI的诊断 选择处理策略 药物保守治疗策略介入治疗策略 抗凝治疗 一种（ A）或两种（ a， B）： 氯吡格雷 GP b a受体抑制剂 倾向于氯吡格雷和 GP b a受体抑制剂合用 : 血管造影延期进行，高危患者，早期反复缺血 CAG 持续 ASA（ IA） 氯吡格雷至少 1个月（ IA） 最好 1年（ IB） 阿司匹林（ A ）或氯吡格雷（如阿司匹林不耐受）（ A ） n 阿司匹林 负荷量： 162-325mg n 162-325mg Qd（出血风险较大： 75-162 mg） n 金属裸支架：至少 1个月 n 雷帕霉素支架：至少 3个月 n 紫杉醇支架：至少 6个月 n 75-162mg Qd 长期 n 氯吡格雷 负荷量 :300mg，如果要进行介入，可再加 300mg n DES：如果没有高出血风险， 75mg Qd至少 12个月 n BMS： 75mg Qd至少 1个月，最好持续用药 12个月 n （高出血风险者，氯吡格雷至少使用 2周） 2007年 ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐I IIa IIb III 所有患者立即给予 300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg维持 剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则 应维持使用 12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或 PCI治疗的患者， 可采用 600mg负荷剂量以更快 达到抑制血小板功能B A A 2007年 AHA/ACC NSTE-ACS 指南对 氯吡格雷 的 推荐 B A A 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量300 600mg，维持剂量 75mg/天） 采用介入治疗的患者 在冠脉造影诊断之前 应在阿司匹林的基础上 联合使用氯吡格雷 （ 负荷剂量 300 600mg，维持剂量 75mg/天） 或静脉 GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后 尽早联合 使用氯吡格雷（负荷 剂量 300 600mg， 维持剂量 75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗， 至 少持续 1个月，最好持续 1年 A I IIa IIb III 2007年国际指南推荐对所有年国际指南推荐对所有 ACS患者都应从急患者都应从急 性期到长期持续使用氯吡格雷性期到长期持续使用氯吡格雷 2007年 ACC/AHA指南： GP b/ a受体拮抗 剂 n 替罗非班：负荷量： 0.4mg/kg.min， 30分钟 维持量： 0.1mg/kg.min 肌酐清除率 30mL/min：减半 CLASS 1、计划行介入治疗的，可用（证据 A)； 2、原打算保守治疗，但是反复心绞痛、严 重心律失常，要行介入检查的（证据 A） 。 CLASS a n 对于行保守治疗的患者，标准治疗后， 仍反复心绞痛发作，加用 GP b/ a(证 据 C) n 选择介入治疗的患者，加用 GP b/ a ( 证据 B) NSTE ACS 抗凝治疗 ACS 抗凝治疗 1.0 100.1 RR Oler et al, JAMA 1996;276:811-5 Theroux et al 88 RISC Group 90 Cohen et al 90 ATACS 94 Holdright et al 94 Gurfinkel et al 95 合并结果 n = 243 0.50 0.18-2.66 n = 399 0.39 0.18-1.47 n = 69 0.29 0.06-6.87 n = 214 0.46 0.24-1.45 n = 285 0.89 0.66-1.29 n = 143 0.60 0.29-1.95 n = 1353 0.67 0.44-1.02 UFH + ASA 较好 ASA单用 较好 95%CI死亡或 MI 依诺肝素 vs 普通肝素 依诺肝素 肝素 主要终点： 30天的死亡或心梗 高危的 ACS患者 随机化 (n = 10,027) ASA 鼓励 早期介入策略以及使用 GPIIb/IIIa 其他内科治疗遵循 AHA/ACC治疗指南 60 IU/kg 12 IU/kg/hr1 mg/kg 皮下注射 Q12h 末次给药 8小时内 PCI 无需静脉给药 超过 8小时 0.3 mg/kg 静推 依诺肝素 vs 普通肝素 30天死亡和心梗风险降低 17.9 20 15 10 5 0 累积风险