从decrease和lips研究进一步审视他汀的临床应用

吴 宗 贵 上海长征医院心内科 从 DECREASE 和 LIPS研究 进一步审视他汀的临床应用 2008ESC大会公布 DECREASE 研究结果 研究者 Poldermans, Don (Netherlands) Professor of Medicine September 1, 2008; Munich, Germany. 短期应用 减少事件 n 手术后连续 72小时动态心电监测 n 第 1、 3、 7和 30天测量肌钙蛋白 T n 第 7和 30天记录心电图 主要终点：术后心肌 缺血的判断方法 Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 短期应用 减少事件研究对象基线情况 安慰剂安慰剂 （ n=247) 氟伐他汀氟伐他汀 (n=250) P值值 年龄（岁）年龄（岁） 65.7 65.8 0.9 男性男性 % 72 77 0.2 缺血性心脏病缺血性心脏病 % 40 37 0.5 心梗心梗 % 27 29 心绞痛心绞痛 % 24 21 心衰心衰 % 8 5 糖尿病糖尿病 17 22 脑血管病或脑血管病或 TIA% 27 30 0.5 肾衰肾衰 13 9 0.2 497名患者， 48%的患者行腹主动脉手术， 39%的患者行下肢动脉重建 . 所有患者入选时均未应用他汀 Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 0.6 0.4 0.4 0.2 短期应用 减少事件研究对象基线情况 氟伐他汀 N=250 TC 5.39 1.14 HDL-C 1.61 0.81 LDL-C 3.35 0.98 TG 1.83 1.21 hs-CRP中位数 5.93 IL-6中位数 1.53 0.76 3.26 0.93 1.87 1.30 安慰剂 N=247 5.301.21 5.80 8.76 8.55 P值 0.95 0.94 0.95 0.98 0.76 0.66 Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 实验室指标 短期应用 减少事件研究结果：主要终点 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 术后 30天内心肌缺血发生率 47% 安慰剂安慰剂 47/247(18.9%) 氟伐他汀氟伐他汀 27/250(10.9%) p=0.016 手术后天数手术后天数 术后 30 天内心肌缺血发生率 % Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 短期应用 减少事件研究结果：次要终点 52% 心血管死亡与非致死性心梗联合发生率15 12 9 6 3 0 0 5 10 15 20 25 30 p=0.039 安慰剂安慰剂 25/247(10.1%) 氟伐他汀氟伐他汀 12/250(4.8%) 手术后天数手术后天数 心心 源源 性性 死死 亡亡 和和 非非 致致 死死 性性 心心 梗梗 发发 生生 率率 % Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 短期应用 减少事件研究结果：血脂变化 0 -5 -10 -15 -20 -25 5 10 LDL-C -3% -21% TC -4% -20% HDL-C 2% 4% TG 0% 1% n 安慰剂（ n=247) n 氟伐他汀 (n=250) 与安慰剂比 P10倍正常上限 氟伐他汀 80mg/d(n=250) 安慰剂 (n=247) P=0.3 谷丙转氨酶 3倍正常上限 氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似 研究结果：不良事件发生率 Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. 短期应用 减少事件结论 进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期 间应用 氟伐他汀 治疗可显著降低心肌缺血事 件的发生。 氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术 期肌病发生高危人群中的应用。 Poldermans D. European Society of Cardiology Congress 2008; September 1, 2008; Munich, Germany. DECREASE 思考 Dutch Echographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echo 思考 主要终点 47%心肌缺血发生率 次要终点 心血管死亡与非 致死性心梗联合 发生率 51% 37+30天 血管手术围手术期停用他汀 心脏事件发生率增加 294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中 70人中断他汀， 中位中断时间 3天（四分位数间距： 2.7-8天） 0 10 20 30 40 50 60 70 持续应用他汀 中断他汀治疗 事件发生率 心肌缺血 心肌梗死 心源性死亡 心源性死亡 /非致死性心梗联合终点 16.7% 60.0% 5.7% 30.0% 1.8% 7.1% 5.7% 31.4% 与持续应用比 P0.05 Olaf Schouten et al.Am J Cardiol 2007;100:316-20. 围手术期他汀停药原因： 1:顾虑发生肌病和横纹肌溶解。 2:部分病人术后出现麻痹性肠梗阻 停用他汀 引起炎症因子的 “ 反弹 ” 时间 hs-CRP(mg/l) loghs-CRP(mg/l) IL-6 (pg/dl) 基线 1.5 (0.94,2.88) 0.280.16 8.4 0.6 6周 1.0 (0.71,2.53) 0.200.08 6.7 0.4 撤药 Day 1 1.0(0.81,2.68) 0.210.09 6.8 0.5 Day 3 1.4(0.92,2.76) 0.270.12 7.7 0.6 Day 7 1.6(1.05,3.07) 0.300.14 8.7 0.8 Li JJ, et al. Clin Chim Acta 2006;366:269-73. 与 6周比 p0.01 停用他汀 7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹 随访时间（年） Ridker et.al.N Engl J Med 2005;352:20-28 4162个病人， 8个国家 349个中心招募，患者入选前 10天发生过急性冠脉综合症。观察应 用他汀后，炎症和愈后的关系。排除 LDL-C水平， CRP2mg/L随访结束时事件发生率为 7.6%, CRP2mg/l随访结束时事件发生率为 5.4%,P=0.006. PROVE IT ： CRP水平是心 血管事件的独立预测因子 再次心梗或心源性死亡的累计发生率 JUPITOR研究 17802人入组 所有入选人群男性 50岁，女性 60岁，均无心血管疾病史。 LDL-C130mg/l,CRP2.0mg/l且 TG500mg/l。中位随访时间 1.9年，最长 5年。 随机 1:1 瑞舒伐他汀 20mg/日 安慰剂 主要终点：第一次心血管事件的发生 第一次心血管事件：非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定型 心绞 痛入 院治疗、动脉血运重建，心源性死亡 次要终点：主要终点各事件的比率，任何原因死亡 Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207. JUPITOR研究 瑞舒伐他汀组 CRP较基线降低 37%（ P0.001) 主要终点事件较安慰剂减少 44%。 (P0.00001) Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207. 卒中 任何原因死亡 心梗 危险 比 支持安慰剂 0.60 1.000.40 0.80 1.20 支持瑞舒伐他汀 (95% CI, 0.30-0.70). (95% CI, 0.67-0.97) 危险比 95%CI 0.200.00 OR=0.80 OR=0.52 OR=0.46 (95% CI, 0.34-0.79) OR=0.53(95%CI,0.40-0.69)心梗、卒中，任何原因死亡联合终点 P值 0.00001 0.0002 0.002 0.02 Paul M Ridker et al.The New England Journal of Medicine2008;359:2195-2207. JUPITOR研究 对于那些表面健康、血脂水平正常，但 CRP增高的人群，他汀能降低他们的心脑血管事件。 研究者 Poldermans认为 : n 疗效源于他汀多效性 预防斑块破裂、抗炎。 他汀组 炎性标记物水平显著降低： CRP 降低程度为 21%，对照 组为 3% (p0.001), IL-6 levels 降低程度为 33%，而积极 治疗的对照组为 4% (p0.001)。根据此项研究结果可以 对 PAD的治疗指南进行修改 n 要想改善外周动脉疾病的预后，就应该在手术前早期使 用他汀类药物。且对于 血胆固醇水平不高的 需要外科手 术治疗的 PAD患者也能受益于他汀类药物，而且用药初 期、远期均能获益，因此不要等到手术后才开始他汀类 药物治疗。 专家点评 n 会议主席 Dr. Christian Hamm评述 :该研究结论 明确，意义重大，对血管外科的未来将产生重大 影响。 n 会议共同主席 Dr. Petr Widimsky称，该研究提示 对那些计划接受外科手术、既往存在严重动脉硬 化的患者，均应使用他汀类药物治疗，从临床实 践来看，此项研究显示了一个新时代的到来，其 结论应该被指南所推荐。 DECREASE 研究在揭示了令人鼓舞的结论 同时也带给我们许多问题 , 是氟伐地汀的独特疗效 还是他汀类药物的共性导致这种差异。这些问题 的答案有待进一步的大规模试验证据来揭示。 问题与探索 思考 2思考 2 n 术后患者长期服用他汀是否可以进一 步减少心脏事件，长期服用的安全性 如何？ 思考 2独特的代谢途径确保 极少发生药物间相互作用 与其他通过 CYP3A4 代谢的他汀类药物 (例如辛伐他汀和阿托伐他汀 )相比，氟伐他汀与临床常用药物联合 应用时 很少发生药物间相互作用 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277 与 CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (华法令，钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸 ) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素 ) 抗哮喘药物 (茶碱 ) 免疫抑制剂 (环孢素 ) 辛伐他汀 阿托伐他汀 来适可 不良反应 药物积聚 来适可 的途径 较危险的途径 CYP 450 3A4CYP 450 2C9 短期应用 减少事件 n 同样是血管手术，经皮冠脉介入 手术（ PCI）的患者应用氟伐他汀会减 少事件吗？ 思考 3 长期应用 减少事件 Lescol Intervention Prevention Study 来适可 干预预防研究 长期应用 减少事件研究设计 Serruys et al. Int J Cardiovasc Intervent 2001;4:16571 主要终点 : 在 PCI术后无 MACE-的生存时间 成功进行 首次 PCI 的患者 1677 氟伐他汀 40mg, bid 34 年（ n=844) 安慰剂 bid 34 年 n=(833) 随机分组、安慰剂对照、双盲、多中心试验。涉及 10国 57中心。 随机 研究结果 长期应用 减少事件研究结果： LDL-C的改变 随机化后年数 Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22. LDL 胆固醇 （ mg/ dL ） 安慰 剂 6 周 氟伐他汀 0.5 1.5 2 2.5 3 3.5 410 0 100 150 75 130 P0.001 38% 长期应用 减少事件 Serruys PWJC et al. JAMA. 2002;287:3215-3222. 研究结果：主要终点 n 在胆固醇水平中等的患者中，氟伐他汀 显著增加了无 MACE的生存时间 。 MACE发生的危险性 下降 22 % (p = 0.01) 随访时间（年） 危险下降 22% 无 MACE 患者比例 (%) 0 70 80 90 100 0.0 0.5 1.5 2.5 3.5 安慰剂 氟伐他汀 2.0 3.0 4.01.0 P = 0.0127 长期应用 减少事件 Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22 无 MACE 患者比例 (%) 0 70 80 90 100 0.0 0.5 1.5 2.5 3.52.0 3.0 4.01.0 安慰剂 氟伐他汀 P=0.0004 随访时间（年） 排除 6个月内同一部位再次进行干预的患者 (氟伐他汀组 46人，安慰剂组 35人）后， 氟伐他汀组 与安慰剂组无 MACE发生的生存时间曲线在 6个月时就出现了分离。 研究结果：次要终点 6个月 危险下降 33% 长期应用 减少事件 MACE, 主要不良心血管事件 . ITT, 意向性分析 . *应用 Cox危险比例模型 Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22. 所有患者 MACE 0.78（ 0.64-0.95） 0.0130 无再狭窄事件患者的 MACE 0.67（ 0.54-0.84） 0.0004 P 值 * 危险 比 （ 95% CI） 支持安慰剂 危险 比 （ 95% CI） 0.50 1.000.25 0.75 1.25 支持氟伐他汀 氟伐他汀降低 MACE的发生 长期应用 减少事件 MACE, 主要不良心血管事件 ; ITT, 意向性分析 . *应用 Cox 危险比例模型 . Serruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22. 研究结果：次要终点 事件危险比 主要不良心血管事件 0.78 （ 0.64-0.95） 0.013 心源性死亡 0.53 （ 0.27-1.05） 0.068 非心源性死亡 0.84 （ 0.48-1.49） 0.555 所有死亡 0.69 （ 0.45-1.07） 0.097 心源性死亡 /MI 0.69 （ 0.46-1.02） 0.065 所有死亡 /MI 0.75 （ 0.54-1.03） 0.076 危险 比 （ 95% CI） P 值 * 支持氟伐他汀 支持安慰剂 0.50 1.000.25 0.75 1.501.25 危险 比 （ 95% CI） 研究结果 试验亚组分析 长期应用 减少事件研究结果：糖尿病亚组 与服用安慰剂的糖尿病患者相比 ,服用氟伐他汀的糖尿病患者发生 MACE的危险性降低了 51% 60 非糖尿病 氟伐他汀 (n = 724) 非糖尿病 安慰剂 (n = 751) 糖尿病 安慰剂 (n = 82) 糖尿病 氟伐他汀 (n = 120) 无事件 发生率 (%) 0 80 90 100 0 1 2 3 4 时间 (年 ) 70 5 Arampatzis et al. Am Heart J. 2005;149:329-335 下降 51% 长期应用 减少事件研究结果：多支血管病变亚组 n 氟伐他汀使多血管病变组主要不良心血管事件下降了 43%(安慰剂 MACE发 生率 29.5% VS 氟伐他汀组 MACE发生率 17.7% RR=0.57 P=0.002) 无事件 发生率 (%) 0 60 80 90 100 0 1 2 3 4 时间 年 ) 70 单支血管病变组 多支血管病变组 无事件 发生率 (%) 0 60 80 90 100 0 1 2 3 4 时间 (年 ) 70 单支血管病变组 多支血管病变组 p = 0.0002 (log-rank test) p = 0.19 (log-rank test) 安慰剂组 氟伐他汀 组 Lemos et al. International Journal of Cardiol 2005;98:479-486 长期应用 减少事件 n 在入组时，肾功能的损伤可以使冠状动脉硬化事件增加 42% (p = 0.048)；使用来 适可之后，动脉硬化事件的发生和入组时肾功能正常者无差异 (p = 0.912)。两组均无 肾功能的进一步恶化。 Lemos et al. Am J Cardiol, 2005;95:445-451 *轻度肾功能损伤，即肌酐清除率 55.9 mL/min 研究结果：肾功能