非酒精性脂肪肝 ppt课件

非酒精性脂肪肝 n 脂肪肝目前已经出现超越 病毒性肝病的趋势，是二 十一世纪肝病领域面临的 新挑战 n 非酒精性脂肪肝对动脉硬 化的意义强于对肝硬化的 意义 n 非酒精性脂肪肝已成为消 化、内分泌、营养、心血 管等多学科共同关注的焦 点 非酒精性脂肪肝并非良性 病变！ 脂肪肝病情严重程度被忽视 n 方法： 420例社区确诊的脂肪肝平均随访 5年，累计 3192人年，其中男性 231例，入选时平均 49岁， 8 例有肝硬化。 n 结果：新发 13例肝硬化， 13例肝病并发症， 1例肝 移植； 91例糖尿病、 96例血脂紊乱、 94例高血压 。 n 53例（ 12.6%）死亡 ， 其中恶性肿瘤 15例，冠心 病 13例，肝病 7例，感染 6例， COPD 2例，充血性 心衰 2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各 1例 。 SFL和 NASH代表不同的临床背景和自然转归 n 132 NAFLD 随访 9 年，观察肝硬化发生率、死亡率和肝 脏相关疾病死亡率。 n SFL 和 NASH总的死亡（ P0.05）；肝脏相关死亡率， SFL（ 2） 33% n 脂肪沉积 +炎症损伤 G2以上 =脂肪性肝炎 （ Nash） n 脂肪性肝硬化：临床诊断为主。 9 概念介绍 n 单纯脂肪肝：肝脏炎症级别未达到 2级水平 n 脂肪性肝炎：肝组织活检炎症水平 2级以上 (Nash) n 脂肪性肝硬化：脂肪肝疾病史，组织学或 影像学发现肝硬化证据，除外其他原因 n 酒精性脂肪肝 AFLD n 非酒精性脂肪肝 NAFLD 10 酒精性脂 肪性肝病 (AFLD) 非酒精性 脂肪性肝病 (NAFLD) 其他已知病因 的脂肪性肝病 (NAFLD) 脂肪性肝病 (Fatty Liver Disease, FLD) 流行病学 12 美国慢性肝病原因分 类 1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597. 2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18. 3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562. 4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds. Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0. 5. Adapted from /new/press/01/09 -25.htm. Accessed 11/01/02. 6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18. Nonalcoholic Fatty Liver Disorder Nonalcoholic steatohepatitis Chronic Hepatitis C Alcoholic Liver Disease Hemochromatosis Chronic Hepatitis B 1 2 3 4 5 6 0 5 10 15 20 25 Percent of Population 非酒精性脂肪肝与相关综合征 以 2839名 2型糖尿病病人为对 象的超声波研究 Targher Day 等 Diabetes Care 2007 正常人 肥胖 代谢综合 征 高血压 糖尿病 n 向心性肥胖（ 55-90） n 2型糖尿病（ 30-50） n 胰岛素抵抗（ 100） n 高甘油三酯血症（ 50-70 ） n 高血压（ 30 65） 14 NASH肝硬化：肝脏相关死亡的几率有多高？ n 在平均 7年中为 22（ Hui 2003） n=23 n 死亡率与 HCV相似（ Hui 2003） n 总死亡率在 10年中为 84 EASL， 2007 5例肝 脏 相关死亡 5例存在基 线 心血管 /脑 病 但 46例 HCV中 8人发展为 HCC 15 “静态性 NAFLD”的临床 -组织学研究 (Sorrentino,2004) n 80例符合下列 4个标准纳入临床 -病理研究 MS（代谢综合征）表现 BMI35至少 15年 ALT， AST， GGT正常 无饮酒，无其它肝病史 n “临床静态性 NAFLD”：占 98% n 结果： “静态性 NASH”占 72.5%，有 2个突出的非炎 性改变，气球样变及核糖原化 n “静态性 NASH”者中， 32.5%有明显纤维化， 10%有 肝硬化 16 前瞻研究 NASH的纤维化进展（ Fassio ,2004 ） n 初次肝活检后： 4.3年（ 3-14.3年）有 31.8 % 的 NASH呈纤维化进展 n 纤维化的进展速率 0.059纤维化单位 /年，约相 当于慢性 HCV感染进展速率（ 0.12单位 /年）的 一半，但严重者可达 0.28单位 /年 病理生理机制 18 细胞因子（ TNF- ) NAFLD的发病机制的发病机制 四步骤学说 19 2DM 高血压 高脂血症 肥胖 脂肪肝 高尿酸血症 代谢综合症与脂肪肝的关系 20 内皮功能 不良 脂肪肝 血脂紊乱 高尿酸血症 肥胖 2型糖尿病 高血压 全身动脉 硬化 动脉硬化 并发症： 冠心病 脑卒中 肾病（糖尿病 肾病） 血管病变 痛风 肿瘤 代谢综合症疾病谱演变 高居 疾病 死亡 首位 21 脂肪肝 脂肪性肝炎 肝硬化 肝病残疾和死亡 33%时 敏感 n 超声 n CT 敏感性： 60 100 阳性预测值： 62 敏感性： 93 阳性预测值： 76 Saadeh 2002 Ruhl 2004 Saadeh 2002 Browning 2004 42 肝活检的指征 n 无症状性可疑 NASH，尤为年龄 45岁，合并内脏 型肥胖、 II型糖尿病、血清 TG和 ALT长期反复增高 ， AST /ALT1者 n 戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者 n 肥胖减少原有体重 10%后肝酶学异常仍持续存在者 n 经相关治疗半年以上，生化 /影像学检查初期反应甚 至恶化者 n 灶性脂肪肝 n 探明某些少见疾病，如血色病、 wilson疾病 n 伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、 自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者 n 肝活检的费用与风险的评估 43 肝活检诊断区别 NAFLD NASH 有相关的临床 /实验室特征 影像学提示 “脂肪肝 ” 排除其它疾病 有其它 /叠加诊断需要排除 影像学检查发现不能解释的肝肿大且 /或肝功能异常 lANA/SMA阳性 l高铁蛋白 l怀疑药物引起的肝损 n “典型的典型的 ”病人不需要病人不需要 n 存在以下情况时需要存在以下情况时需要 有相关的临床 实验室特征 影像学提示 脂肪肝 排除其它疾病 有相关的临床 实验室特征 影像学提示 脂肪肝 排除其它疾病 44 NASH目前治疗策略的理论基础 n 胰岛素抵抗 (IR)与 NASH的进展密切相关，是目 前治疗的主要靶向 针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括 n 减少外周脂解 n 减少禁食后的胰岛素水平 n 减少 TNF并增加脂联素水平 n 减少氧应激。 n 针对氧应激治疗的直接目标 维持肝内潜在的生理氧化还原作用 降低炎症和凋亡前通路的活性 45 对 NAFLD诊治存在的误区（ 1） n 仅限于内分泌 /营养专业领域范畴诊治 约 20%NAFLD病因不明 至少 1/4NAFLD伴发其他肝病 约 1/3NAFLD并不肥胖 糖尿病发生 NAFLD危险性随病程延长增加，随访 5年内 约 36%，但超过 10年增加 2倍，因未能及时就诊肝科常 误诊（ Gastroenterology2004） n 把 NAFLD仍视为良性非进展性疾病 n 对血清转氨酶水平的错误评估 单纯性 FL也可出现 ALT升高 NASH患者约 40-50%可 ALT升高，但其水平不能评估 疾病严重程度 n 过分依赖影象评估：局限性、评估标准、影象学家队伍 n 一味强调肝活检的作用 （ EASL2007） 46 对 NAFLD诊治存在的误区（ 2） n 错认为只有排除诊断后才能确诊 n 习于沿用慢性病毒性肝炎的肝功能检查，忽视代 谢、氧应激及心血管危险因素等相关检查 n 偏废或无法坚持基础治疗 n 缺乏对药物干预合适指征、疗程（通常 3月）、 安全性及针对性评估指标选择的认识 n 忽视医患关系、患者自我验效、长期（ 20-30年） 随访依从性必要性的认识 Angulo2006， Farrell2005， Ratziu2006， EASL2007 47 n 多烯磷脂酰胆碱 (易善复 )对 酒精性肝病患者有防止组织学 恶化的趋势 n 多烯磷脂酰胆碱 (易善复 )等 药物有不同程度的抗氧化、抗 炎、保护肝细胞膜及细胞器等 作用，临床应用可改善肝脏生 化学指标 n NASH和病程呈慢性进展性 经过者，可采用针对肝病的药 物辅助治疗，以抗氧化、抗炎 、抗纤维化，可依药物性能以 及疾病活动度和病期合理选用 多烯磷脂酰胆碱 (易善复 ) 等 （非）酒精性肝病诊疗指南 , 中华肝脏病杂志， 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006， 3 脂肪肝治疗指南推荐脂肪肝治疗指南推荐 48 易善复 多烯磷脂酰胆碱的治疗意义 生理性磷脂：补充外源性磷脂，富含多不饱和脂肪酸 降低 ROS，改善脂质过氧化（与第二次打击有关） 抑制肝纤维化进展 刺激胶原酶产生 抑制肝星状细胞活化 减少过氧化物的产生 保护细胞膜：膜稳定剂、膜流动剂 肝脏靶向性：肝脏浓度高 改善脂质代谢 有效治疗酒精和非酒精性脂肪性肝病（ II-I级） 安全性良好 经典的多功能保肝药，临床应用已 50余年 E.Kuntz H.-D. Kuntz Hepatology 2nd Edition 2005;865-866 49 多烯磷脂酰胆碱的作用机理 n 改善和调节肝细胞内的脂质代谢 n 保护和稳定肝细胞膜 n 修复受损的细胞膜和细胞器生物膜 n 延缓肝纤维化进程 n 修复血管内皮细胞膜损伤？ 氧化应激和脂质过氧化是 NAFLD致 病机制！ n发生在哪里呢？ 发生在线粒体！ y a 氧化应激失平衡所在部位 线粒体是细胞生命活动的控制中心 氧化磷酸化 中心 细胞凋亡调 控中心 细胞呼吸 链中心 线粒体 IR状况下氧应激介导的损害 ROS 脂 质过 氧化物 生物分子 活性氧化分子 醛 付 产 物（ MDA、 HNE） 生物活性 相 对 非特异性 较 特异性 半衰期 10-9（ OH ） 10秒 较长 弥散能力 差，就近作用 较 强 ，弥散至 细 胞内 外 作用主要靶位 线 粒体 生物膜 对 VLDL分泌影响 间 接 直接 对 中性粒 细 胞 趋 化 间 接 直接 氧应激介导的膜损伤（全身损伤 ）n 对细胞成分和生物膜起直接损害作用 OH主要与细胞脂质、蛋白质、 DNA起反应， O2- 和 H2O2 主要与细胞蛋 白质起反应 线粒体膜通透性转变（ MPT）； 分子量 1.5KD的溶质分子 自由通透 大分子积聚引起的细胞肿胀 ,渗透性及酶活性改变 (Monte,2005) 脂质过氧化物 (LPO);丙二醛 (HAD)和壬烯 (MHE)诱致坏 死、炎症、纤维化 n 细胞内信号途径及基因表达的改变 细胞内 Ca2+ 、 蛋白激酶、转录因子、凋亡信号、巯基改 变等 n 细胞间信号分子改变 内毒素（ LPS）、 NF-K B、 细胞因子、化学因子、黏附 因子、 Fas/Fas配体等、 TNF及其受体（ TNF-RI） 在促炎 症和细胞毒起关键作用 n 抗氧化能力 细胞膜结构和功能 维持细胞的结构完整，保护细胞内成分 细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁 细胞 抗原 -抗体特异性识别的物质基础和位置 细胞表面 绒毛 、 纤毛 、 鞭毛 的着生位点 膜的流动性功能无处不在 肝细胞膜损伤导致细胞功能受损 过多的自由基与细 胞膜上的不饱和脂 肪酸、蛋白质分子 结合 细胞膜损害 细胞功能受损 体内氧化还原 平衡被破坏 氧化 /应激 自由基 GSH等抗 氧化剂 肝功能损伤 对有害物质的 耐受性下降 解毒功能受损 膜结合的酶 (脂代谢 酶和解毒酶 )活性下 降 代谢功能受损 肝细胞中 ALT/AST溢 出 ALT AST 胞膜破裂 磷脂丢失 , 脂质双层 结构破坏 血液中 ALT/AST升高 肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤 易善复有效修复肝细胞膜 易善复对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，使细胞膜的流动性增加 ，导致肝功能和酶活力由损伤回复正常 1 1 刘梅等 .肝脏 .2006;11:43-5 人体必需的磷脂 , 肝细胞膜、细胞器膜的基本构 架 易善复 (多烯磷脂酰胆碱 PPC) Lieber CS, et al. Alcohol 2004;34:9 19 易善复 进入肝脏 ,补充丢失的磷脂 易善复 胆碱和甲基的供体 多烯磷脂酰胆碱 3个 CH3 改善细胞膜的