麻醉药理学阿片类镇痛药

第三章 阿片类镇痛药及其拮抗药第一节 概 述阿片类物质是从阿片（罂粟）中提取的生物碱及体内外的衍生物，与中枢特异性受体相互作用，能缓解疼痛，及疼痛引起的焦虑，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，同时还可产生欣快感。大剂量可导致呼吸抑制，血压下降，阿片类药物最大的不良反应是成瘾性第一节 概 述疼 痛 躯体痛（ Somatic pain)：快痛、慢痛 ,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 内脏痛（ Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。与疼痛传导有关的神经递质和调质 神经肽类 : P物质（ SP）、神经激肽（ NKA、 NKB) 经典递质类： Glu、 GABA、 5 HT、 NA、腺嘌呤 阿片肽类（ opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨 酸脑啡肽、 内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。 一、阿片受体阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀且作用影响也不相同。阿片受体体内至少存在 8种亚型在中枢神经系统内至少存在 4种亚型： 、 、 、 。Opioid Receptors : (1, 2) (1, 2, 3) (1, 2)痛觉的整合及感觉在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高胃肠道活动（恶心、呕吐反射咳嗽反射、呼吸中枢边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高 情绪及精神活动缩瞳中脑盖前核延脑束核脑干极后区阿片受体分布分布广泛，在中枢神经系统分布不均匀在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。内源性阿片肽存 在于体内的具有阿片样作用的多肽物质， 1970年代初期才发现。1974年，英国人从猪脑组织中分离得到两种 5肽 ,用生物学分析法证明这两种小分子肽具有和吗啡相似的生物效应，这种效应可以被 纳络酮逆转 ，于是命名为 脑啡肽 ，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽， 简称 EOP。现已发现近 20种与阿片生物碱类似的肽类 脑啡肽 包括甲啡肽和亮啡肽。 内啡肽 研究证明 ,促脂素 (-LPH)的第 61 91位是一个独立的多肽 ,具 有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个 31个氨基酸的多肽就是 -内啡肽 (-EP)。 强啡肽和新啡肽分别为 13肽和 15肽 ,它们氨基端的头 5个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是目前已知的活力最强的 EOP,它的生物活性比亮啡肽大 700倍。目前已知的 EOP,大致分为三类 :除了上述三大家族外，还发现了新的内源性肽 内吗啡肽 内吗啡肽 1内吗啡肽 2对 受体具有极高的亲和力和选择性 内源性 受体的配体受体的内液性配体尚未明确孤儿 阿片受体内源性配体 孤啡肽（ FQ或 OFQ）OFQ与强啡肽 A的结构极似但与经典的阿片受体无亲和力，而与孤儿阿片受体亲和力很强三、阿片受体的功能在中枢神经系统中，内阿片受体与其他神经肽或神经递质、调质共存。可能作为神经递质、神经调质或神经激素与阿片受体构成强大的内源性痛觉调节系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫系统、内分泌功能亦具有双重作用受体激动剂 镇痛作用最强受体 内脏化学刺激疼痛有关受体 参与吗啡的镇痛作用OFQ对痛觉调制有双重作用即引起痛觉过敏（ hyperalgesia）又在脊髓具有镇痛作用并参与吗啡耐受和电针耐受OFQ在下丘脑、脑干（特别是导水管周围灰质、蓝斑核）、海马、杏仁核复合体、丘脑含量较高，提示：疼痛调制、学习记忆、运动调控等功能。疼痛时外周神经阿片受体数目上调，内源性阿片肽可由免疫细胞（ T/B淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞 0）释放而产生镇痛作用，由于不能进入血脑屏障，可避免不良反应，可为新型镇痛药提供了想象空间A. Effects due to -receptor stimulation: Supraspinal, spinal & peripheral analgesia Euphoria Respiratory depression Miosis Decreased GIT motility, Sedation Physical dependence.B. Effects due to -receptor stimulation: Spinal and peripheral analgesia, Dysphoria Sedation Respiratory depression (less) Miosis (less) Decrease GIT motility Physical dependence第二节 阿片受体激动药阿片受体激动药（ opioid agonists）是只作用于 受体的激动药吗啡哌替啶芬太尼 目前临床应用最为广泛的麻醉性镇痛药第二节 阿片受体激动药吗啡（ morphine）是阿片（ opium）的重要组成部分，在阿片中的含量为 4%-21%，平均 10%左右。 1806年德国化学家泽尔蒂纳首次将其从阿片中分离出来，并使用希腊梦神 Morpheus的名字将其命名为吗啡。其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、烧伤等引起的剧痛，也用于心肌梗死引起的心绞痛，还可作为镇痛、镇咳和止泻剂；阿片受体激动药 吗啡 OH基A环 3位C环 6位-OH被甲基取代蒂巴因经修饰 埃托啡镇痛作用强大氧桥 失去氧桥将失去镇痛作用，产生很强的催吐作用阿扑吗啡 B环上的 9位和 13位构成乙撑胺链，失去则无镇痛作用体内过程口服后易自胃肠道吸收，但 首关消除明显， 生物利用度低。注射给药，皮下注射后 30分钟已有 60%吸收，但不恒定。Im 吸收良好， 1530min出现作用， 4590min达高峰，作用维持时间 46h。 约 1/3与血浆蛋白结合。未结合型吗啡迅速分布于全身，仅有 少量通过血脑屏障，但已足以发挥中枢性药理作用。主要在肝内与葡萄糖醛酸结合而失效，其结合物及小量未结合的吗啡于 24小时内大部分自肾排泄。血浆 t1/22.5 3小时。吗啡有小量经 乳腺排泄 ，也可通过胎盘进入胎儿体内 。1. CNS系统 镇痛镇静： 选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。 对多种疼痛有效（对钝痛的作用 锐痛）。 药理作用 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 抑制呼吸： 治疗量 吗啡可降低呼吸中枢对血液 CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低； 剂量增大 ，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至 3-4次 /分，最后呼吸停止，是吗啡急性中毒致死的主要原因。 药理作用 缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔 缩小， 针尖样为其中毒特征。 (5) 其他 : 兴奋延脑 CTZ 恶心、呕吐。 抑制丘脑下部释放：促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子 药理作用2.平滑肌 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力，减缓推进性蠕动 ,引起便秘，用于止泻。 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹 部不适甚至引起胆绞痛。 胆绞痛时合用 阿托品 。 (3) 大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。 (4) 提高膀胱括约肌张力，致排尿困难，尿潴留。 (5) 降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用， 延长产程，产妇禁用。药理作用3.心血管系统 扩张 阻力血管及容量 血管 ，引起体位性低血压。 这与吗啡 抑制延脑血管运动中枢 、促组胺释放和 扩张外周血管等作用有关。 (2)间接扩张脑血管而 使颅内压升高 ，主要由于呼吸 抑制， CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损 伤，颅内压高者 禁用 。 4.其他 抑制免疫系统和 HIV诱导的免疫反应。药理作用1. 镇痛：作用强、中枢性镇痛作用。 用于各种原因的疼痛。 因易成瘾，一般仅用于其它镇痛药无效。 急性锐痛，如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、 骨折、晚期肿瘤等。 对心肌梗塞性心前区剧痛（血压正常者）有效。临床用途2. 心源性哮喘辅助治疗 : 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。 3. 止泻 阿片酊 单纯性腹泻临床用途1. 治疗量：恶心、呕吐、便秘等。 2. 用量过大，急性中毒 : 表现昏迷、 瞳孔缩小 、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于 呼吸麻痹 。 抢救 ：人工呼吸、给氧、纳洛酮。 3. 耐受性及成瘾性：可耐受正常量 25倍不