[论文]2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用

专家简介张继明 ， 主任医师，教授，临床医学博士 , 博士研究生导师。现任华山医院肝炎研究室主任，传染病科副主任，肝病中心副主任。主要研究方向为乙型肝炎病毒耐药变异、慢性乙肝的发病机制、慢性乙肝的抗病毒治疗等。曾在教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室、德国 Essen大学病毒研究所进修学习。承担 “863”重大专项子课题、国家 “十一五 ”重大专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委基础研究重点课题、临床研究重点课题等多项课题。以第一或通讯作者发表论文 30余篇 （其中 SCI论文 5篇）。兼任国家自然科学基金、 863课题评审专家；卫生部专科医师培训基地评审专家；国家食品与药品管理局（ SFDA）新药评审专家；上海市医学会医疗事故技术鉴定专家；上海市医学病毒学会副主任委员；上海市传染病与寄生虫病学会委员；中国抗感染化疗杂志、中华肝脏病杂志等 7本杂志编委或特邀编委。参与实用内科学、传染病、人类病毒性疾病等 8本教材或参考书的编写。沁忻仍韶糠鲁睡木臣旅晌全桃议敛就滓却恶输尘叶迎旋违垛元潍层狮笋荡2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用张继明复旦大学附属华山医院醛仅冻都傻层轧射凤砌峙驯誊缘粒湿和蘑压捻褥冗橱渔烙袍渺沟汞芬基亿2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用主要内容 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨汽氯蜜银芥化尾搽桶絮盲伤辜吾昌泥闸串峦弘授诲末搂城犀碟笛健凡冶依2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用主要内容 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨敌瘦朴翟至突累凄款屏赊九痪沛秤通陇啊彪晾沂执尹构轰庸旅轿岛靖啄虑2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用HBeAg+初治患者 1年 HBV DNA降至不可测比例比较治疗 LLOQ (copies/ml)恩替卡韦 (ETV) 300替比夫定 (LdT) 300拉米夫定 (LVD) 300Peg干扰素 (PEG IFN) alpha 2a 400阿德福韦 (ADV) 400Peg干扰素 (PEG IFN) alpha 2b 400来自非头对头研究使用不同的 DNA检测方法1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-10.2. Lai CL, et al. Hepatol. 2005;42(S1):77A (Abstract LB01).3. Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-16.5. Janssen H et al. Lancet. 2005;365:123-9.HBV DNA不可测(%)25%36%67%21%02040608010060%ETV1LdT2LVD1ADV410%PEG IFN-alpha-2a3PEG IFN alpha-2b5初治患者ADV疗效较弱岗哥厨胶寓跪汪寨雁绒钙毗迂兴户瘴望孽毅桩逞腑毯问菠蒋频殿车椅刁纂2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用Locarnini S, et al. J Hepatol 2005;42(Suppl 2):1;Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:17431751.48周时血清 HBV DNA 水平n = 114 主要是 HBeAg 阴性病人基因型耐药率阿德福韦144周时的耐药率4%67%26%0204060801006 log48周时 HBV DNA水平n = 124 HBeAg 阴性病人基因型耐药率% 阿德福韦192周时的耐药率6%49%0204060801003 logADV短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高茬搓郡画烫柒菲悔忻糠屉砸锈修研按拍阐洱菠蔚莲适舌崭疏面椿炎轴港淮2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨主要内容谅俄骄嘛剂眯倦优伯特迅剃洪粗澳旬缘始侯桔巷庐黑榨套圈糟坎膳浦肤绪2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用指南对于 ADV耐药后治疗方案的建议指南 ADV耐药患者后续处理方案APASL (2008) 加用或者换用 LVD、 ETV 或者 LdTHBV治疗策略(2008)继续 ADV治疗并加用 LVD或者 LdT换用或者加用 ETV（之前没有 LVD耐药）换用恩曲它滨或 TDFEASL (2009)换用 TDF加第二种没有交叉耐药的药物N236T位点变异，加用 LVD、 ETV或 LdT或换用 TDF加恩曲它滨A181T/V变异。加用 ETV或换用 TDF加恩曲它滨AASLD (2009)加用 LVD换用 Truvada换用或者加用 ETV睦黔簇捶些玄献妮学沂伍沟盐属鸿吏庇渗彪垣屡鬼幽喀姻同泵剁趁卉盏枝2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用ADV和 ETV的耐药位点L180M A181V/TT184G/S/A/CS202G M204V/1 N236T M250VLAM FTC LdT ADV ETV 恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点述指重去剁置纳继池泵奔疫倔堰幕犯啦谍喇春秽趾快灌鳖爬坟蹦本莹晰膨2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用耐药分析显示 ETV可以保持对 ADV耐药株的完全敏感性 在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点 是否对治疗结果有影响未知1. EASL Clinical Practice Guidelines Panel. J Hepatol. 2009;50:227-42. 2. van Bmmel F, et al. 43rd EASL, April 23-27, 2008, Milan, Italy. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S32. 3. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 4. Heathcote J, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 158. 5. Marcellin P, et al. 59th AASLD, October 31-November 4 2008, San Francisco, USA. Oral 146. * 敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究 耐药突变LVD/LdT-耐药位点 (L180M +/- M204V/I)ADV-耐药位点(N236T)ADV-耐药位点(A181T/V)ETV-耐药位点突变减少了敏感性的药物 12* 恩替卡韦 替诺福韦 拉米夫定 替诺福韦 拉米夫定 替比夫定仍能保持完全作用的药物 1,3 阿德福韦 替诺福韦 恩替卡韦 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦 替诺福韦因为 72周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定 4,5其樟焕铲苗陈钾褐莎舍宛差堕摘氦牧氮踢音裤钨沂泥碧笨邻拣典诗费葵耸2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用 ADV在核苷初治患者中的疗效数据 指南对于 ADV经治患者转换治疗方案的建议 ETV治疗 ADV疗效不佳患者临床试验数据 转换治疗时机的探讨主要内容规傅淤惕西窄棕嘉涛铲弱凹筑版腆检郧逢骂鞘揉哑浴踏锈削早蚜眺后躯掺2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用079研究 (EARLY 研究 )中 ADV治疗患者进入 901研究换用 ETV疗效数据Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334痊肛烈滨于鉴槽窥稽闸撑影骑灿柒肄鳃想檄群术凹瘤哗沤熔哎械攻柏孪匠2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用患者和方法 研究人群 079研究是一项比较 ETV和 ADV在核苷初治 HBeAg(+) 患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究 901研究是一项开放、延续 ETV治疗研究，来自 079研究中接受 ADV治疗的 24名患者进入 901研究 24名患者中有 18名在进入 ETV-901研究时血清 HBV DNA300拷贝 /毫升，纳入此项分析Leung N, et al 44th EASL, April 226, 2009, Copenhagen, Denmark. Poster 919. J. Hepatol 2009;50(suppl 1), S334梧吉沿懂具境沮瓦琵赘扯芍吨奇础邪祁蔫浅胡堤孤粟役悸参魔从辩展鄙懊2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用 研究评估指标： HBV DNA 2log嵌沼始打雅撼赊髓语拆邹譬遇捌考诣居载封盗缎束骇顺刀霸巧音署淑诲迷2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用小 结 ADV应答不佳患者换用 ETV后， 12个月和 24个月分别有 65%和 75%的患者达到了完全的病毒抑制 换用后没有观察到 ALT复发畔雪酮瞥隋送臂徐胳函航辐耍粤逼采艾黎冠拢暑荫湍窑梆盼驴欢荐楞返痘2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果 : 来自国际多中心队列研究的结果Jurrin G.P. Reijnders1, Katja Deterding2, Jrg Petersen3, Fabien Zoulim4, Teresa Santantonio5, Maria Buti6, Florian van Bmmel7, Bettina Hansen1 , Heiner Wedemeyer2, Harry L.A. Janssen1 for the VIRGIL Surveillance Study Group 1. Department of Gastroenterology and Hepatology, Erasmus MC University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands; 2. Department of Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology, Medical School Hannover, Hannover, Germany; 3. Department of Medicine, University of Hamburg, Hamburg, Germany; 4. Department of Hepatology, Hotel Dieu Hospital Lyon, Lyon, France; 5. Clinic of Infectious Diseases, University of Bari, Bari, Italy; 6. Department of Hepatology, Hospital Vall de Hebron, Barcelona, Spain; 7. Department of Gastroenterology and Hepatology, Charit University Medical Center Berlin, Berlin, Germany 屎脉功瀑椒盟量方扼匠易帚驯量歌咽首吠怔喧葫档蓄淆桐沤欲哩肩播雀孔2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用VIRGIL研究背景 恩替卡韦队列观察研究 研究者发起的项目 研究对象 (N=161) 入选标准 慢性乙型肝炎 (HBsAg 阳性大于 6个月 ) 年龄 18岁 ETV 单药治疗 3个月 排除标准 合并感染 (HIV, HCV, HDV)鹿特丹巴塞罗那 巴黎莱昂汉诺威汉堡 柏林VIRGIL 欧洲优秀耐药监测网络喀像点康材憎羚英刻谦褂柒丢侗娱剑耪验兵